Incretin dalam diabetes

Incretin adalah kelas hormon yang dijana dalam perut dan usus, selepas membuang makanan melalui mereka. Kesan incretin adalah kesan glukosa oral pada pengeluaran insulin, yang menurun apabila seseorang mempunyai diabetes jenis 2. Ia terbukti bahawa dadah dalam komposisi peptida, boleh melambatkan perkembangan diabetes.

Apa itu incretins?

Dalam membran mukus usus atas, hormon dibentuk. Jika anda mengambil laktosa secara lisan, terdapat peningkatan pengeluaran insulin. Incretin terbentuk dalam usus dan digunakan untuk mengawal tahap hormon. Enzim meningkatkan rembesan insulin oleh pankreas, yang mengendalikan tahap gula. Terdapat satu proses jika glukosa meningkat dalam darah.

Incretin adalah pencapaian baru dalam rawatan diabetes jenis 2.

Para saintis telah mengenal pasti 2 glukagon seperti peptida - GLP-1 dan GLP-2. Pelepasan glutatan ini bergantung kepada proses hormon, pemakanan dan neurogenik yang berlaku dalam 10-15 minit. selepas makan. GLP-1 dan GUI menyumbang kepada penyerapan cepat protein, karbohidrat dan lemak. GLP-1 boleh menggantung kematian sel beta pankreas dan mempercepat pemulihan mereka. Di samping itu, ia mempunyai kesan positif ke atas sistem kardiovaskular, meningkatkan rasa kenyang, mengurangkan selera makan. Ejen memanjangkan tindakan hormon dengan menyekat tindakan DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).

Kerja-kerja incretins

Kesan peptida seperti glukagon adalah seperti berikut:

Dadah dalam kumpulan ini menyumbang kepada fungsi jantung yang normal.

  • Rembesan insulin meningkat, yang membawa kepada kemunculan sel-sel baru.
  • Mengurangkan pemisahan glukagon.
  • Mempengaruhi kelajuan saluran pencernaan.
  • Mempengaruhi sistem jantung dan saraf:
    • meningkatkan aliran darah dan otot jantung;
    • meningkatkan output jantung;
    • mengurangkan risiko serangan jantung.
  • Mengurangkan pembentukan glukosa dari lemak dan protein di hati.
  • Mempengaruhi tulang dan otak:
    • mengurangkan kadar kemusnahan tisu;
    • menjejaskan reseptor otak yang bertanggungjawab untuk ketepuan;
    • mengurangkan jumlah makanan yang dimakan.

Selepas makan, dinding usus menentukan tahap glukosa. Incretin meningkatkan rembesan insulin, yang dihasilkan oleh sel beta pankreas, untuk mengurangkan gula. Hati membentuk glukagon, yang menggalakkan pembentukan glukosa dan mengekalkan paras optimumnya dalam darah. Incretin menjejaskan hypersecretion glucagon dan menormalkan parameter.

Penggunaan incretin dalam rawatan kencing manis

Rawatan penyakit ini adalah untuk mengurangkan gula dalam badan dan menghapuskan punca peningkatannya. Untuk mengubati diabetes, anda perlu mengubah gaya hidup anda, berpegang kepada diet. Persediaan berdasarkan peptida seperti glukagon mengurangkan selera makan kerana rasa kenyang yang cepat. Akibatnya, berat badan dikurangkan. Walaupun saintis semakin mengkaji kesan incretin pada badan.

Bagaimana untuk memohon?

Untuk ubat-ubatan untuk merawat penyakit termasuk:

  • "Januia". Blok kerja enzim DPP-4. Diperlukan untuk kompleks dan monoterapi.
  • "Galvus" adalah perencat yang bahan aktifnya adalah vildagliptin. Ia mudah ditoleransi dan tiada kesan sampingan berlaku. Digunakan untuk kompleks dan monoterapi.
  • "Ongliz". Digunakan semasa fungsi buah pinggang yang normal.

Untuk melambatkan kemusnahan incretin, persiapan menggunakan komponen utama, enzim dipeptidyl peptidase-4. Prinsip tindakan semua ubat terhadap kencing manis bertujuan untuk mengurangkan kekerapan peningkatan hipoglikemia. Ubat-ubatan tidak mempunyai kesan sampingan. Januvia, Galvus dan Ongliz digunakan terlebih dahulu oleh manifestasi penyakit ini. Mereka selamat untuk orang tua dan tidak memburukkan lagi penyakit.

Incretomimetic dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2

Pengarang: M. B. Antsiferov, MD, Profesor;

L. G. Dorofeeva, MD

Dalam patogenesis diabetes mellitus jenis 2 (diabetes jenis 2), tiga mekanisme utama boleh dibezakan:

1) rintangan tisu bergantung kepada insulin untuk tindakan insulin;

2) pencabulan rembesan insulin oleh pankreas;

3) kelebihan pengeluaran glukosa oleh hati.

Kecacatan pada sel alpha dan beta di pulau kecil Langerhans bertanggungjawab untuk perkembangan penyakit ini. Sel beta menghasilkan insulin, yang merangsang pengambilan glukosa oleh tisu. Diabetis jenis 2, kerosakan fungsi mereka menyebabkan sintesis insulin yang tidak mencukupi, yang membawa kepada perkembangan hiperglikemia. Sel-sel alfa menghasilkan glukagon, peningkatan kepekatan yang menyebabkan peningkatan glukosa dalam hati. Diabetis jenis 2, rembesan glukagon yang berlebihan dan pengurangan insulin menyebabkan peningkatan pembebasan glukosa dari hati dan menyebabkan hiperglikemia.

Matlamat utama rawatan jenis DM 2 adalah dan kekal untuk mencapai kompensasi metabolisma karbohidrat dan jangka panjang (sepanjang hidup pesakit). Hasil kajian antarabangsa banyak membuktikan bahawa ia adalah pampasan penyakit yang menjadi dasar untuk pencegahan komplikasi yang teruk, meningkatkan tempoh dan kualiti hidup pesakit.

Persekutuan Diabetes Antarabangsa (IDF) telah membuat cadangan untuk menilai risiko komplikasi vaskular (Jadual 1). Cadangan-cadangan ini adalah matlamat strategik, dengan asasnya adalah mungkin untuk menetapkan matlamat untuk meningkatkan pampasan penyakit.

Walau bagaimanapun, walaupun banyak kelebihan kawalan glisemik aktif, kualiti dan pelbagai agen hipoglisemik moden, pencapaian pampasan stabil untuk diabetes masih membuahkan kesukaran yang besar. Dalam kebanyakan pesakit diabetes jenis 2, pentadbiran ubat hipoglikemik oral (PSSP) tidak membenarkan kawalan glisemik yang diperlukan. Menurut kajian UKPDS yang terkenal, tahap pampasan yang diperlukan untuk mencegah perkembangan mikroangiopati dicapai 3 tahun selepas diagnosis dengan monoterapi PSSP hanya pada 45% pesakit, dan selepas 6 tahun dalam 30%.

Keadaan ini menentukan keperluan untuk mencipta ubat-ubatan baru yang bukan sahaja dapat menghapuskan gangguan metabolik, tetapi juga untuk mengekalkan fungsi fungsional sel-sel pankreas, merangsang dan mengaktifkan mekanisme fisiologi pengawalan rembesan insulin dan kandungan glukosa darah.

Peraturan homeostasis glukosa dalam tubuh dilakukan oleh sistem polymormonic kompleks, termasuk hormon pankreas dan hormon incretin, yang dihasilkan dalam usus sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan. Sehingga 70% daripada rembesan insulin postprandial pada orang yang sihat adalah disebabkan oleh kesan incretins (Rajah 1) [6, 22]. Pada pesakit dengan diabetes jenis 2, kesan ini dikurangkan dengan ketara (Rajah 2).

Hormon yang memainkan peranan penting dalam tindak balas insulin terhadap pengambilan makanan (incretin) adalah polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa dan gleptagon seperti peptida-1 (GLP-1).

Pengambilan makanan di saluran pencernaan dengan cepat merangsang pembebasan ISU dan GLP-1. Bersama-sama, hormon ini mencetuskan mekanisme yang dibentangkan dalam jadual. 2

Incretin dapat mengurangkan glisemia akibat mekanisme "non-insulin" dengan melambatkan pengosongan gastrik dan mengurangkan pengambilan makanan. Diabetis jenis 2, kandungan incretin dan kesannya dikurangkan, dan tahap glukosa dalam darah meningkat. Walau bagaimanapun, tindakan incretin boleh dipulihkan pada pesakit ini dengan mentadbir persediaan incretin eksogen yang dapat menormalkan rembesan insulin yang disebabkan oleh glukosa [23]. Keupayaan GLP-1 untuk menyebabkan peningkatan dalam penunjuk kawalan glisemik adalah minat khusus dari segi rawatan diabetes jenis 2.

Hasil penjelasan mengenai peranan hormon gastrointestinal (incretin) dalam pengawalseliaan metabolisme karbohidrat adalah penciptaan kelas baru ubat yang menurunkan glukosa, mimetics incretin.

Intinomimetri yang digunakan dalam rawatan diabetes jenis 2 termasuk dua jenis ubat: GLP-1 agonist (exenatide, liraglutide) dan DPP-4 dipeptidyl peptidase inhibitor (sitagliptin, vildagliptin).

Exenatide (Byeta) terpencil dari air liur raksasa gila Gila. Urutan asid amino exenatida adalah 50% sama dengan GLP-1 manusia. Kajian in vitro menunjukkan bahawa ubat mengikat kepada reseptor GLP-1 dan tahan terhadap inactivation DPP-4. Di samping itu, dengan pentadbiran exenatide subkutaneus kepada pesakit dengan diabetes jenis 2, kepekatan plasma puncak dicapai selepas 2-3 jam, dan separuh hayatnya adalah 2-6 jam. Sifat farmakologi ini exenatide membolehkan terapi dengan ubat ini dalam bentuk dua suntikan subkutaneus sehari sebelum sarapan pagi dan sebelum makan malam, yang secara semulajadi dapat mengurangkan tahap glikemia sepanjang hari. Oleh itu, rawatan dengan exenatide boleh dianggap sebagai monoterapi untuk diabetes jenis 2 dan sebagai sebahagian daripada gabungan terapi glukosa.

Exenatide telah dikaji dalam beberapa kajian antarabangsa.

Oleh itu, kajian fasa multisenter III dijalankan untuk mengkaji keberkesanan terapi dengan exenatide dan plasebo dalam kombinasi dengan metformin, ubat sulfonilurea, atau gabungannya. Kajian ini berlangsung selama 30 minggu dan termasuk 1446 pesakit dengan pampasan yang tidak mencukupi untuk diabetes pada terapi PSSP sebelum pada sub- atau dos maksimum. Purata tahap awal HbA1c adalah 8.4 ± 1.1% (norma adalah sehingga 6%). Pada akhir tempoh plasebo awal 4 minggu, pesakit triple-blind telah rawak untuk menerima plasebo atau exenatide dalam dos 5 dan 10 μg dua kali sehari subcutaneously 15 minit sebelum sarapan pagi dan makan malam. Sebagai titik akhir utama, tahap HbA1c, tahap akhir glikemia (HCM), tahap insulin basal dan proinsulin, berat badan, dan bilangan pesakit yang mencapai HbA1c ≤ 7% dinilai. Peningkatan statistik yang ketara dalam metabolisme karbohidrat diperhatikan dalam semua kumpulan pesakit yang menerima exenatide. Kesan maksima dicapai apabila mengambil exenatida pada dos 10 μg dari segi HbA1c dan dalam petunjuk lain, termasuk penurunan berat badan. Perubahan ketara dalam HbA1c telah diperoleh 4 minggu selepas permulaan rawatan. Pengurangan purata tahap HbA1c ialah: 0.4-0.55% pada dos exenatide 5 μg dan 0.77-0.86% pada dos 10 μg; dalam kumpulan plasebo, penunjuk ini meningkat sebanyak 0.08-0.23%.

Tidak ada kesan yang signifikan terhadap keberkesanan exenatide yang didapati, bergantung kepada terapi bersamaan, dengan pengecualian berat dan glukosa puasa, yang menurun lebih ketara dalam subkelompok yang dirawat dengan metformin dan gabungannya dengan sulfonylureas. Pengurangan berat badan diperhatikan walaupun pada pesakit yang menerima ubat sulfonylurea, terapi yang biasanya dikaitkan dengan kenaikan berat badan. Adalah penting bahawa penurunan berat badan diperhatikan tanpa menghiraukan kehadiran dan keterukan kesan sampingan - loya dan muntah, dan adalah penting walaupun pada pesakit yang tidak mengalami reaksi buruk. Pada akhir 30 minggu rawatan, pesakit boleh terus mengambil bahagian dalam fasa terbuka kajian, di mana selama 4 minggu mereka mendapat exenatide pada dos 5 μg, dan kemudian pada dos 10 μg dua kali sehari digabungkan dengan terapi oral awal. Keputusan telah dinilai pada minggu ke-52 dan ke-82. Menjelang minggu ke-82, pengurangan ketara dalam tahap HbA1c dicapai pada semua pesakit, termasuk mereka yang menerima plasebo selama 30 minggu pertama. Dalam kumpulan yang terus menerima exenatide, tahap HbA1c kekal stabil dan terdapat penurunan lagi dalam glukemia puasa dan berat badan. Antara pesakit yang menerima 10 μg exenatide, tahap HbA1c ≤ 7% diperhatikan dalam 62% pesakit. Gabungan exenatide dan metformin dengan 82 minggu rawatan menunjukkan penurunan yang ketara dalam jumlah kolesterol, trigliserida, lipopolysaccharides ketumpatan rendah (LDL), apolipoprotein B dan lipopolisakarida ketumpatan tinggi (HDL) (Jadual 3).

Peluang besar dalam rawatan diabetes jenis 2 dikaitkan dengan satu bentuk dos baru Exenatide release jangka panjang (Exenatide-LAR *). Bentuk ubat ini membolehkan anda menggunakannya dalam mod satu suntikan seminggu dengan pencapaian kesan menurunkan gula (penurunan tahap HbA1c sebanyak 1.4-2.0%), dan penurunan berat badan dengan purata 4 kg. Dalam kajian Exenatide-LAR, 45 pesakit dengan diabetes jenis 2 mengambil bahagian yang tidak mendapat pampasan semasa mengambil metformin dan mengikuti diet subkalori. Exenatide-LAR diberikan dalam dos 0.8 mg dan 2.0 mg dalam bentuk suntikan subkutaneus 1 kali seminggu selama 15 minggu. Pada mulanya, tahap HbA1c adalah 9.2 ± 2.1%, tahap HCM 10.6 ± 3.6 mmol / l, indeks jisim badan (BMI) 29.2 ± 1.5 kg / m2. Pada akhir kajian, penurunan tahap HbA1c sebanyak 1.4% dikesan untuk dos Exenatide-LAR sebanyak 0.8 mg dan 1.7% untuk dos 2.0 mg. Penurunan tahap HbA1c kurang daripada 7% dicatatkan pada 86% pesakit yang menerima Exenatide LAR pada dos 2.0 mg. Penurunan tahap HCM purata 2.2 ± 0.5 mmol / l. Pada pesakit yang dirawat dengan Exenatide LAR pada dos 2.0 mg, selepas 15 minggu terdapat penurunan berat badan dengan purata 3.8 ± 1.4 kg. Pada pesakit yang dirawat dengan Exenatide LAR pada dos 0.8 mg, tiada penurunan berat badan diperhatikan [20].

Pengalaman kami dengan exenatide (Baet) didasarkan pada kajian observasi yang dijalankan di Dispensary Endokrinologi di Jabatan Kesihatan Moscow dan termasuk 36 pesakit dengan diabetes jenis 2 (9 lelaki dan 27 wanita) yang menerima Baetu selama 6 bulan. Umur purata peserta adalah 58.6 ± 6.7 tahun (47-76 tahun), tempoh penyakitnya adalah 9.1 ± 1.1 tahun (2-22 tahun). Semua pesakit dari tempoh manifestasi kencing manis berada pada terapi kombinasi dengan persediaan tablet (Maninil + Glucophage) dalam dos submaximal dan maksimum. Pada mulanya: purata berat badan adalah 92.4 ± 14.5 kg (71-125 kg), purata indeks jisim badan adalah 33.42 ± 4.98 kg / m2 (25-44 kg / m2), nisbah jumlah pinggang dan jumlah pinggul FROM / ON) - 0,99 ± 0,08. Di kebanyakan pesakit, tisu adipose diedarkan di perut.

Kandungan kolesterol, trigliserida, kolesterol HDL, kolesterol LDL, TG, glisemia puasa, C-peptida, insulin, proinsulin, resistin, adiponektin dalam serum telah dikaji. Tahap rintangan insulin dinilai menggunakan indeks HOMA-IL, aktiviti berfungsi sel beta oleh indeks HOMA-PB. Semua pesakit dikaji menggunakan absorptiometri sinar-X dua hibrid pada peranti DPH Lunar PRO. Hasil kajian dibentangkan dalam Jadual. 4

Selepas 6 bulan terapi, tahap hemoglobin bergelincir berkurangan sebanyak 1.5% (hlm

Apa itu incretins, pengalaman pertama dengan menggunakan incretins

Incretin adalah kelas hormon yang merangsang rembesan insulin.

Apa itu incretins?

Dalam dekad yang lalu, terima kasih kepada penyelidikan asas dan klinikal, arah yang baru dan menjanjikan dalam rawatan diabetes jenis 2, berdasarkan penggunaan kesan incretin, telah mula berkembang.

Incretin adalah kelas hormon yang merangsang rembesan insulin. Ubat yang bergantung kepada ubat termasuk polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa (HIP) dan enteroglucagon, atau gleptagon seperti peptida1 (GLP1). Peningkatan dihasilkan dalam usus kita sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan. Sehingga 70% daripada rembesan insulin selepas makan pada orang yang sihat adalah tepat akibat kesan incretin. Pada pesakit dengan diabetes jenis 2, kesan ini dikurangkan dengan ketara. Kedua-dua incretin tergolong dalam keluarga protein glukagon dengan struktur asid amino yang sama, dan mereka mempunyai aktiviti biologi yang hampir sama. Kepekatan fascin pada perut kosong dalam plasma darah sangat rendah, sedangkan selepas makan, kepekatan mereka meningkat dengan ketara. Walaupun peptida ini dirembes oleh bahagian-bahagian usus yang agak jauh, mereka memasuki aliran darah dalam beberapa minit selepas permulaan makan. Tempoh kehidupan aktif mereka adalah sangat pendek - hanya beberapa minit.

Kajian mengenai incretin mengetuai saintis untuk membuat kesimpulan bahawa mereka mempunyai potensi terapi yang tinggi. Pada dasarnya penting dalam hal ini ialah rangsangan bergantung kepada glukosa rembesan insulin dan perencatan (penindasan) rembesan glukagon. Terdapat bukti bahawa GLP1 dapat menghalangi proses apoptosis (kematian) sel beta pankreas dan meningkatkan pertumbuhan semula mereka (pemulihan), yang memberi saintis berharap dengan diabetes mellitus jenis 2 ia akan menjadi mungkin untuk menghentikan penurunan progresif dalam jisim beta berfungsi sel-sel dengan perkembangan kekurangan rembesan insulin.

Galina KOROLENKO, Ketua
jabatan endokrinologi
Hospital Klinik Perbandaran № 10 dari Minsk

INCRETINS: pengalaman pertama

Mekanisme untuk pembangunan diabetes jenis 2 adalah kompleks dan pelbagai.

Untuk rawatan yang berjaya, adalah perlu untuk mempengaruhi semua pautan patogenesis. Sehingga baru-baru ini, arsenal endokrinologi mempunyai dua kumpulan ubat preformed dan insulin. Ini adalah ubat sulfonylurea untuk meningkatkan rembesan insulin sendiri (diabeton, manin dan lain-lain) sendiri dan biguanides untuk meningkatkan tindakan insulin pada paras sel (metformin yang terkenal).

Baru-baru ini, untuk rawatan kencing manis jenis 2, pelbagai kelas ubat baru telah muncul: thiazolidinediones, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, peptida reseptor seperti glucagon 1 agonis reseptor.

Dua kumpulan ubat terakhir digabungkan dengan kenaikan nama. Mengapa mereka muncul? Tidak cukup mereka yang telah digunakan selama beberapa dekad dan telah dipelajari dengan baik?

Sebagai pemahaman kita mengenai sifat proses yang berlaku dalam diabetes mellitus jenis 2, keperluan ubat penurun ubat yang ideal - penanda aras yang diselidik oleh saintis dan ahli farmakologi di seluruh dunia - berubah.

Dan hari ini penanda aras ini dicirikan seperti berikut:

• pengurangan glukosa darah berkesan;

• kekurangan tindak balas hipoglikemik;

• Kurangnya berat badan dengan kemungkinan pengurangannya;

• kesan positif terhadap sistem kardiovaskular pesakit.

Seperti yang diketahui, dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2, pendekatan bersepadu diperlukan, termasuk bukan sahaja penggunaan ubat, tetapi juga perubahan gaya hidup dengan pengubahsuaian diet, peningkatan aktiviti fizikal, pembetulan berat badan berlebihan. Tetapi masalah besar ialah tidak semua pesakit berusaha mengubah gaya hidup mereka. Sebaliknya, mereka sedang menunggu pil ajaib. Walaupun wajar untuk mengakui bahawa kadang-kadang, kerana perasaan kelaparan yang jelas, hampir tidak mungkin untuk mengikuti cadangan diet doktor - seperti yang mereka katakan, lapar cuma mempunyai satu perkara dalam fikiran. Memandangkan perkara di atas, ubat dari kumpulan incretins liraglutid ternyata sangat menjanjikan untuk kedua-dua endokrinologi dan pesakit dengan diabetes jenis 2.

Ini adalah analog peptida1 seperti glukagon - hormon yang dihasilkan dalam saluran gastrousus. Dadah itu muncul di pasaran Belarusia dengan nama "Victoza". Tindakan ubat ini adalah multifactorial, yang membezakannya daripada ubat hipoglikemik yang lain. Incretin merangsang pengeluaran insulin oleh sel beta pankreas hanya apabila tahap glukosa darah meningkat. Ini bererti bahawa risiko keadaan hypoglycemic apabila menggunakan Pemakai dikurangkan kepada sifar.

Ubat ini menghalang pengeluaran kelebihan pengeluaran glukagon - hormon yang menyebabkan pecahan glikogen dalam hati, yang sering dikaitkan dengan tahap glukosa darah tinggi pada waktu pagi pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Akibatnya, Victose menormalkan nilai pagi glikemia.

Persediaan kelas incretin mempunyai kesan positif ke atas sistem kardiovaskular. Ramai pesakit yang mengambil Vicosis mempunyai penurunan tekanan darah.

Dan yang paling penting - dari segi penurunan berat badan, ubat ini tidak sama sekarang. Tindakan selera makannya adalah berdasarkan dua bahan. Sebagai analog hormon saluran pencernaan, ubat ini mengurangkan kadar pengosongan gastrik, yang membawa kepada tepu pesat dari sebahagian kecil makanan.

Dan kedua, kenaikan adalah wujud dalam tindakan sentral, akibat pengaruh langsung pada struktur otak yang bertanggung jawab untuk selera makan. Doktor jabatan kami dengan penuh minat melihat maklumat tentang ubat baru ini dan alat ini disediakan untuk pesakit Belarusia. Sebenarnya, kita bercakap tentang pendekatan yang sangat berkesan baru untuk rawatan diabetes jenis 2, yang bermula dengan penampilan incretin. Satu-satunya kelemahan yang terdapat dalam alat ini ialah kos yang tinggi.

Untuk kejutan besar kami, pesakit cepat membuat keputusan tentang keperluan untuk membeli ubat ini, tanpa mengira kosnya. Farmakologi melalui mata pesakit yang sudah menggunakan Victose: wang yang dibelanjakan untuk pembelian ubat itu jauh lebih rendah daripada kos yang berkaitan dengan pembelian makanan yang diperlukan untuk memenuhi selera makan yang meningkat.

Ia sudah mungkin untuk meringkaskan keputusan pertama pengalaman kami dalam menggunakan ubat baru dari kumpulan incretins. Terdapat 14 pesakit di bawah pemerhatian, kebanyakan orang dengan diabetes jenis 2 dengan pengalaman penyakit yang berlainan. Terdapat "pemula" yang mempunyai peringkat awal gangguan metabolisme karbohidrat, tetapi majoriti diabetes sudah lama, lebih dari 10 tahun. Terapi yang dilakukan juga berbeza - dari rawatan dengan diet hanya untuk terapi kombinasi dengan penggunaan beberapa tablet atau insulin.

Petunjuk untuk pentadbiran ubat Victoza adalah nilai yang tidak memuaskan glukosa darah dan hemoglobin gliserin, berat badan berlebihan dan peningkatannya terhadap latar belakang terapi standard dengan rasa lapar yang berterusan. Pertama sekali, perlu diperhatikan bahawa toleransi yang baik terhadap dadah (menurut data sastera, kesan sampingan yang signifikan, walaupun jarang berlaku, adalah rasa mual).

Tiada pesakit yang mengalami loya. Semuanya mencatatkan rasa tepu yang pantas, yang menjadikannya mudah untuk mengikuti apa-apa, walaupun agak ketat, cadangan diet endokrinologi mereka. Selama tiga bulan pemerhatian, kehilangan berat badan berkisar antara 3 hingga 15 kg. Tetapi yang paling penting adalah tanpa mengira kadar penurunan berat badan selepas 2-3 suntikan, terdapat penurunan yang signifikan dalam tahap glukosa darah, terutamanya pada perut kosong. Dan ini, harus diperhatikan, adalah petunjuk yang paling sukar untuk dibetulkan. Secara purata, glukosa berpuasa dengan penggunaan Victose berada pada tahap 5.8-5.9 mmol / l. Oleh itu, nilai hemoglobin glikasi jauh lebih baik. Harus diingat bahawa penambahan pemulihan kepada terapi menyebabkan penurunan dalam dos ubat sulfonilurea dan jumlah dos insulin sebanyak 2 kali. Atas sebab-sebab ekonomi, beberapa pesakit mampu menggunakan kemenangan selama 2 bulan sahaja. Tetapi ini sudah cukup untuk meningkatkan prestasi glukemia, mengurangkan berat badan, dan yang paling penting - untuk mengubah corak makan.

Peranan sistem incretin dalam pembangunan kencing manis jenis II. Pilihan rawatan

Tarikh penerbitan: 08/29/2017 2017-08-29

Perkara dilihat: 97 kali

Penerangan bibliografi:

Dalimova, G. A. Peranan sistem incretin dalam pembangunan kencing manis jenis II. Kemungkinan terapi // Ilmuwan muda. ?? 2017. ?? No. 34. ?? Ms 12-17. ?? URL https://moluch.ru/archive/168/45447/ (tarikh rayuan: 11/29/2018).

Hari ini di semua negara di dunia, diabetes mellitus (DM) adalah salah satu penyakit kronik yang paling biasa. Terdapat pandemik diabetes, dan kebanyakannya mengetik 2, didiagnosis dalam 80-90% kes. Tidak kurang pentingnya ialah penyakit pada usia awal dan lebih awal pada kanak-kanak dan remaja. Pada masa ini, perkadaran kanak-kanak dan golongan muda dalam struktur diabetes jenis 2 adalah kira-kira 33%, yang disebabkan terutamanya oleh peningkatan obesiti di seluruh dunia [1].

Telah terbukti bahawa jenis DM 2 ditentukan oleh tahap toleransi glukosa terjejas, yang terkumpul dan sentiasa meningkat dengan usia. Dalam patogenesis, mekanisme utama adalah ketahanan insulin dan kekurangan fungsi sel beta dengan keparahan yang berbeza-beza. Menurut persembahan moden, dalam pankreas, sel-sel alfa menghasilkan glucogon, yang bertentangan dengan insulin. Dalam proses mengubati diabetes jenis 2, perkembangan penyakit yang beransur-ansur berlaku, yang menentukan keperluan untuk mengubah taktik terapi.

Masalah yang sangat serius adalah kesukaran yang dihadapi oleh doktor dan pesakit dalam rawatan diabetes jenis 2 dan pilihan terapi glukosa. Malangnya, T2DM dicirikan oleh kursus progresif, yang terutama dikaitkan dengan peningkatan disfungsi sel-β dan, sebagai akibatnya, keperluan untuk meningkatkan terapi kerana ketidakupayaan untuk menyediakan kawalan glisemik. Satu lagi masalah farmakoterapi moden adalah fenomena yang tidak diingini, diperhatikan semasa penggunaan sebilangan ubat penurun gula, seperti hipoglikemia dan penambahan berat badan, yang secara signifikan memburukkan kualiti hidup pesakit, mempengaruhi kepatuhan mereka terhadap rawatan dan mengurangkan kepentingan mengurangkan glikemia, terutamanya untuk risiko mengembangkan makrovaskular komplikasi diabetes. Di samping itu, T2DM sering digabungkan bukan sahaja dengan CVD, tetapi juga dengan fungsi buah pinggang yang merosot, serta hati, yang juga mencadangkan batasan tertentu apabila memilih terapi pengurangan gula. Lebih daripada 70% pesakit dengan kencing manis jenis 2 lebih tua daripada 65 tahun mempunyai dua atau lebih komorbiditi, yang menimbulkan beberapa kesulitan dalam rawatan akibat peningkatan risiko hipoglikemia akibat fungsi buah pinggang yang berkurangan, berbanding dengan pesakit muda, serta risiko yang lebih tinggi dari kejadian buruk dan interaksi dadah pada terhadap pengambilan sebilangan besar ubat yang berbeza [2, 3]. Sudah tentu, masalah ini dalam rawatan diabetes mellitus memerlukan pencarian pendekatan baru untuk rawatan kencing manis, perkembangan kelas baru ubat-ubatan. Ubat-ubatan berdasarkan kesan incretin yang muncul beberapa tahun yang lalu menunjukkan bukan sahaja keberkesanan dalam mengurangkan glikemia, tetapi juga risiko rendah hipoglikemia, tidak ada peningkatan risiko CVD, kesan neutral terhadap berat badan atau penurunan berat badan terhadap latar belakang kegunaan mereka.

Sebuah incretin adalah kelas bahan yang dihasilkan dalam usus yang merangsang rembesan insulin endogen apabila glukosa memasuki tubuh. Buat kali pertama, data mengenai bahan-bahan ini telah diterbitkan lebih daripada 100 tahun yang lalu, apabila mereka dipanggil "rahsia" [4]. Kemudian, pada tahun 1932, La Barre mencadangkan penggunaan istilah insulin rahim usus. Tambahan pula, kewujudan kumpulan bahan ini dibuktikan hanya pada tahun 1960-an. Telah didapati bahawa selepas pemberian glukosa oral, insulin telah dirahsiakan sebanyak dua kali secara intensif kerana selepas pentadbiran intravena pada tahap yang sama dengan glikemia. Fenomena ini dipanggil "kesan incretin." Seterusnya, pelbagai saintis mengasingkan beberapa polipeptida kelas incretin yang dihasilkan oleh sel usus kecil K dan L sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan. Polipeptida ini dinamakan: glutagon insulinotropic polypeptide (HIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glucagon-like peptide-2 (GLP-2) [5].

Peranan yang paling penting dalam rembesan insulin dan metabolisme karbohidrat dimainkan oleh glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan insulinotropic peptide bergantung kepada glukosa (HIP). Yang terakhir ini dirembes oleh sel-sel duodenal dan jejunum K sebagai tindak balas kepada makanan kaya karbohidrat dan lemak. ISU terlibat dalam metabolisme lipid dalam adiposit dan mempunyai kesan proliferatif pada sel-sel β. GLP-1 disembur oleh sel-sel ileum dan kolon, mempunyai pelbagai kesan pada metabolisme karbohidrat, termasuk rangsangan bergantung kepada glukosa rembesan insulin, penindasan glukosa bergantung kepada rembesan glukagon, menurunkan selera makan dan kadar pengosongan gastrik, mungkin peningkatan kepekaan insulin. Di samping itu, GLP-1 meningkatkan transkripsi gen insulin dan mengambil bahagian dalam semua peringkat biosintesis hormon ini [6-7].

Harus diingat bahawa tempoh hidup GLP-1 secara biologi adalah kurang dari 2 minit. Seperti masa yang singkat kewujudan GLP-1 dalam plasma adalah disebabkan oleh aktiviti enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), yang, terdapat dalam banyak organ dan tisu, agak cepat tidak mengaktifkannya.

Kajian menunjukkan bahawa incretin mempunyai pelbagai kesan biologi terhadap fungsi pelbagai organ dan tisu, termasuk pankreas, perut, usus kecil, otak, hipofisis, paru-paru, buah pinggang, dan jantung. Antaranya ialah: peningkatan rembesan insulin, perencatan rembesan asid gastrik, peningkatan kadar denyutan jantung, pecutan penyerapan glukosa oleh otot, peningkatan fungsi ginjal, dan lain-lain. Namun, organ sasaran utama untuk GLP-1 adalah pulau kecil Langerhans. Kegiatan insulinotropic GLP - 1, yang jelas bergantung kepada tahap glikemia, disedari oleh interaksi GLP - 1 dengan reseptor tertentu yang terletak pada membran sel β [8]. GLP - 1, menekan rembesan glukagon, menghadkan peningkatan kepekatan glukosa darah selepas makan (Rajah 4, 5). Ia juga diketahui bahawa incretin mempromosikan penjanaan semula sel-sel islet pankreas dengan bertindak pada faktor pertumbuhan protein tertentu [9].

Incretin, GLP-1 memainkan peranan tertentu dalam peraturan pusat pengambilan makanan. Menurut kajian baru-baru ini, GLP-1 adalah hormon anorexigenik yang kuat, sama dalam tindakan untuk leptin, dan antagonis hormon orexigenik seperti neuropeptida Y dan kortikoliberin. Dalam individu yang sihat, pentadbiran intravena GLP-1 membawa kepada peningkatan rasa kenyang dan mengurangkan pengambilan makanan [16, 17]. GLP-1 terlibat dalam proses pengawasan tingkah laku makan, bertindak melalui mekanisme pusat, dan menyumbang kepada perkembangan rasa ketepuan [17]. Menggunakan pelbagai model haiwan, ditunjukkan bahawa reseptor GLP-1 yang terdapat di pelbagai bahagian sistem saraf pusat, termasuk hipotalamus dan postrema kawasan, terlibat dalam proses mengawal pengambilan makanan. Adalah penting untuk menekankan bahawa untuk nuclei hypothalamic dan postrema kawasan tidak ada penghalang darah-otak, yang membolehkan GLP-1 mencapai kawasan-kawasan ini dari katil peredaran darah. Kajian telah menunjukkan bahawa pengenalan GLP-1 terus ke ventrikel otak tikus menyebabkan pengurangan dos yang bergantung kepada pengambilan makanan. Pentadbiran intraventricular GLP-1 antagonis, sebaliknya, meningkatkan pengambilan makanan, yang membawa kepada peningkatan berat badan [18, 19, 20]. Baru-baru ini, ditunjukkan bahawa GLP-1 dapat menggantung kematian beta sel semula jadi. Oleh sebab bilangan sel beta normal disokong oleh apoptosis keseimbangan dan proses percambahan, data ini sangat menarik. Mereka membuka kemungkinan penggunaan incretin dalam keadaan patologi yang berkaitan dengan peningkatan mortaliti sel beta pankreas. Dalam model haiwan, kedua-dua dalam vivo dan in vitro, telah ditunjukkan bahawa, selain merangsang pembiakan sel beta pada haiwan, GLP-1 menggalakkan pembentukan sel beta aktif berfungsi daripada sel-sel progamator pankreas yang tidak dibezakan. Ia boleh diandaikan bahawa GLP-1 dapat merangsang pembentukan sel beta baru (neogenesis) pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan jumlah sel yang berfungsi [1, 3, 16].

Adalah diketahui bahawa infus GLP-1 menyebabkan penurunan konsentrasi glukosa darah ke tahap glukosa puasa. Sebaik sahaja tahap glukosa darah berkurangan dan mendekati nilai normal, kesan GLP - 1 terhadap rembesan insulin melalui mekanisme maklum balas terhenti. Di samping itu, GLP - 1 menekan rembesan glukagon oleh sel-sel β-pankreas oleh mekanisme yang bergantung kepada glukosa. Oleh itu, adalah penting secara klinikal bahawa GLP - 1 tidak dapat menyebabkan hipoglikemia ketara [10]. Diabetis jenis 2, aktiviti incretin dikurangkan.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, industri farmaseutikal telah mengeluarkan beberapa ubat yang mempunyai kesan terapeutik yang tinggi dalam kencing manis jenis 2, tindakan yang berdasarkan kesan incretin. Terdapat tiga jenis ubat perubatan jenis GLP-1:

  1. Pelbagai analog manusia GLP-1.
  2. Agenis reseptor GLP-1 (a-GLP-1R).
  3. Perencat enzim DPP-4 (i-DPP-4).

Antara ubat-ubat ini GLP-1, tindakan yang paling aktif mempunyai analogi GLP-1 manusia, termasuk Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide dan Dulaglutide. Liraglutide (Victose) adalah satu-satunya analog manusia GLP-1 tindakan harian, yang diluluskan untuk digunakan sejak tahun 2009. Semaglutide, Albiglutide dan Dulaglutide - analog manusia GLP-1 dengan tindakan yang berpanjangan (untuk pentadbiran sekali seminggu) - berada di peringkat ujian klinikal.

Di antara analogi GLP-1 manusia, ubat Liraglutide (Victoza / Victoza), dihasilkan oleh Novo Nordisk, dalam molekul yang mana satu daripada asid amino diganti (Lys pada kedudukan 34 dengan Arg) dan asid palmitik (C-16) dilekatkan pada rantai sisi glutamin. Perubahan-perubahan dalam molekul ini menyebabkan penyerapan ubat yang terlambat dari tisu adiposa subkutan, mengikat balik kepada albumin dan penentangan terhadap penonaktifan oleh DPP-4. Suntikan tunggal Liraglutide mencipta peningkatan maksimum dalam darah dalam masa 8-12 jam selepas pentadbiran, dan separuh hayatnya adalah lebih kurang 13 jam.

Dalam ujian rawak yang rawak menggunakan plasebo, dengan penyertaan sejumlah besar pesakit dengan diabetes jenis 2, Liraglutide ditunjukkan dengan ketara mengurangkan tahap HbAlc, menormalkan glukosa darah, mengurangkan berat badan berlebihan dan juga mencegah perkembangan hipoglikemia, yang sering diperhatikan terapi dengan sulfonylureas dan insulin [21, 22]. Ia juga melaporkan bahawa Liraglutide meningkatkan metabolisme lipid [23], menurunkan tekanan darah [24] dan mempunyai sifat kardioprotektif [25, 26, 27]. Kajian komparatif menunjukkan bahawa analog manusia GLP-1 Liraglutide lebih berkesan daripada agonis reseptor GLP-1 (incretin mimetics) [28, 29]. Dalam kajian 6-bulan, rawak, dua-buta, penambahan Liraglutide untuk terapi terdahulu dengan agen hipoglikemik oral mengakibatkan penurunan yang lebih besar dalam paras HbAlc berbanding glukin insulin, dengan paras glukemia puasa yang sama. Penggunaan Liraglutide menyebabkan penurunan berat badan, dan pelepasan glukulin insulin - untuk peningkatannya; perbezaan antara kumpulan melebihi 3 kg [30].

Kesan positif rawatan dengan analog GLP-1 adalah pengurangan yang signifikan dalam risiko perkembangan komplikasi kardiovaskular, yang, seperti yang diketahui, membawa kematian pada 80% pesakit dengan diabetes jenis 2.

Persediaan kumpulan incretin dalam rawatan diabetes digunakan secara bebas dan sebagai pembantu (bersama) dengan terapi insulin atau penggunaan ubat-ubatan antidiabetik lain - met-formin, sulfonylurea dan glitazones, terutamanya apabila mereka tidak mencukupi.

Tidak seperti manusia analog GLP-1, struktur molekul agonis reseptor GLP-1 (a-GLP-1R) atau mimetics incretin (Exenatide, Exenatide-LAR dan Lixsenatide) berbeza dengan peptida semulajadi (tidak lebih daripada 53%). Oleh sebab pengubahsuaian ini, α-GLP-1P tidak tertakluk kepada tindakan meneutralkan enzim DPP-4. Di antara GLP-1R, ubat-ubatan bertindak pendek (Exenatide / Bayetta dan Lixisenatide / Lyxumia) diasingkan, yang dikendalikan 1-2 kali sehari, dan ubat-ubatan lama (Exenatide-LAR / Bydureon) untuk pentadbiran sekali seminggu. Seperti analogi manusia GLP-1, ubat-ubatan ini mempunyai kesan terapeutik yang jelas (mengurangkan tahap HbA1c, meningkatkan kawalan glisemik dan mengurangkan berat badan), namun mereka lebih rendah dalam kecekapan untuk analog GLP-1. Pengurangan glisemia postprandial di bawah pengaruh GLP-1R yang bertindak pendek-bertindak adalah disebabkan oleh kelembapan dalam pemindahan makanan dari perut, yang menyebabkan kelembapan bekalan glukosa ke duodenum dan, dengan itu, ke aliran darah [31]. Itulah sebabnya ubat-ubatan ini diberikan pada waktu yang ditetapkan sebelum makan.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, untuk tempoh yang lebih lama GLP-1 sendiri dalam pesakit dengan diabetes jenis 2, persiapan perencat enzim DPP-4 (Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, dan sebagainya) telah digunakan.

Sitagliptin adalah perencat DPP-4 dan, dengan itu, membantu meningkatkan kepekatan insulin aktif, serta meningkatkan dan memanjangkan tindakan hormon-hormon ini. Buat kali pertama, perencat DPP-4 telah dibentangkan sebagai ubat antidiabetic pada tahun 2006. Perwakilan pertama kumpulan ini adalah sitagliptin, dan seterusnya vildagliptin, saxagliptin, linagliptin dan alogliptin telah dibebaskan [14]. Mekanisme tindakan kumpulan ubat ini berbeza dari agen hipoglikemik lain - mereka menghalang aktiviti enzim jenis 4 dipeptidil peptidase, yang dengan cepat menghancurkan GLP-1 dan HIP endogen. Oleh itu, terdapat peningkatan dalam tahap GLP-1 dan HIP dan, dengan itu, peningkatan dalam kesan biologi mereka [15].

Gabungan sitagliptin dan metformin adalah pelengkap kepada tiga pautan utama dalam patogenesis diabetes jenis 2. Sitagliptin meningkatkan fungsi sel-b, meningkatkan tahap insulin; secara tidak langsung mengurangkan pengeluaran berlebihan glukosa oleh hati, menghalang rembesan glukagon oleh sel-sel; meningkatkan kepekatan GLP-1 aktif dengan menghalang DPP-4. Metformin bertindak sebagai pemeka insulin, dengan ketara mengurangkan pengeluaran glukosa yang berlebihan dalam hati dengan menekan gluconeogenesis dan glikogenolisis, dan juga meningkatkan tahap GLP-1 total.

Kajian klinikal menunjukkan bahawa pentadbiran bersama sitagliptin dan metformin membawa kepada tahap GLP-1 yang lebih tinggi daripada tindakan setiap ubat ini secara berasingan. Selain itu, kesan penggabungan metformin dan sitagliptin pada peringkat pra dan postprandial GLP-1 lebih ketara daripada jumlah kesan penggunaan ubat-ubatan ini dalam monoterapi.

Debora Williams-Herman [11] menyediakan data analisis dari kajian selama 104 minggu. Pesakit dibahagikan kepada 6 kumpulan yang menerima pelbagai kombinasi perencat DPP-4 (sitagliptin) dan metformin, serta monoterapi dengan setiap ubat ini.

Selepas 24 minggu rawatan dibandingkan dengan plasebo, terapi kombinasi awal menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam fungsi sel beta daripada monoterapi. Fungsi sel beta yang lebih baik juga diperhatikan selama 2 tahun menjalani terapi susulan.

Mekanisme yang mana sitahliptin dan metformin tahap glukosa plasma yang lebih rendah telah dinilai dalam kajian rentas keratan rentas 4-placebo yang dikawal secara placebo pada pesakit dengan diabetes jenis 2 yang tidak mengambil rawatan [12].

Berbanding plasebo, apabila menggunakan perencat DPP-4, kepekatan GLP-1 aktif meningkat 2.2 kali 4 jam selepas makan tanpa peningkatan jumlah GLP-1. Penggunaan metformin meningkatkan jumlah kepekatan dan kepekatan GLP-1 aktif sebanyak 1.5 dan 1.7 kali, tetapi dengan penggunaan sitagliptin dan metformin secara serentak, kepekatan GLP-1 aktif meningkat sebanyak 3.4 kali. Gabungan sitagliptin + metformin menyebabkan peningkatan yang lebih besar dalam GLP-1 yang aktif dan pengurangan glukosa dalam plasma darah, serum dan C-peptida daripada setiap ubat secara berasingan. Sitagliptin juga meneutralkan peningkatan glukagon, yang diperhatikan apabila mengambil metformin dalam monoterapi.

Pada tahun 2013, D. Wu et al. membentangkan meta-analisis ujian klinikal rawak (RCTs), yang menilai keberkesanan komparatif dan keselamatan terapi kombinasi bermula dengan i-DPP-4 dan metformin berbanding dengan monoterapi dengan ubat ini pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Sejumlah 8 RCT dimasukkan dalam analisis meta dengan seramai 7778 pesakit. Hasilnya, keterangan telah diperolehi bahawa kombinasi metformin i-DPP-4 + dengan ketara dapat mengurangkan tahap HbA1c dan paras glukosa plasma berpuasa, tetapi sedikit peningkatan berat badan berbanding dengan metformin monoterapi (p Daftar untuk newsletter kami: Langgan

Incretins: satu pencapaian baru dalam rawatan diabetes jenis 2. Peluang Sitagliptin dalam Mencapai Pampasan untuk Jenis 2 Diabetes Mellitus Teks artikel saintifik dalam bidang perubatan dan penjagaan kesihatan

Anotasi artikel saintifik mengenai perubatan dan kesihatan awam, pengarang kerja saintifik ialah V.I. Pankiv.

Kesan positif dari incretin pada rembesan insulin adalah bergantung kepada glukosa (iaitu, mengikut keperluan), berbanding dengan rahsia yang merangsang rembesan insulin tanpa mengira kepekatan glukosa dalam darah pesakit. Di samping itu, agonis reseptor peptida-1 (GLP-1) seperti glucagon mengurangkan rembesan glukagon oleh sel-sel alpukat pankreas dan dengan ketara memperlahankan pemindahan makanan dari perut. Akibatnya, tahap pertama rembesan insulin dipulihkan dan hiperglikemia postprandial dikurangkan. Apa kesan incretin kesan jangka panjang pada sel beta belum diketahui. Walau bagaimanapun, terdapat lebih banyak data baru memihak kepada incretin yang membawa kepada peningkatan dalam jisim sel beta dengan merangsang percambahan dan penurunan apoptosis. Oleh itu, aspek yang paling penting adalah keupayaan berpotensi GLP-1 analog dan inhibitor dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) untuk memberi kesan perlindungan pada sel beta. Masalahnya adalah bahawa tidak satu kajian telah dilakukan terhadap pencegahan perkembangan diabetes mellitus jenis 2 (DM) dengan menggunakan incretin, walaupun potensi ini terletak pada mekanisme tindakan mereka. Terapi berasaskan incretin menawarkan harapan untuk membantu pesakit secara radikal, sebahagiannya dengan mengekalkan fungsi sel beta mereka sendiri. Bagi pesakit tua, ubat-ubatan siri incretin nampaknya adalah yang paling mudah dan selamat kerana ia tidak menyebabkan risiko membangunkan keadaan hypoglycemic, tidak memerlukan pemantauan berterusan glukemia, dan tidak membawa kepada penguraian yang teruk sekiranya dos tunggal dadah. Oleh itu, bagi pesakit-pesakit yang berusia lanjut dengan diabetes jenis 2 baru, incretin boleh dianggap sebagai ubat pilihan pertama. Pada masa ini tidak ada kebimbangan apabila menggunakan incretin pada pesakit dengan komplikasi diabetes. Walau bagaimanapun, apabila kita bercakap tentang pesakit dengan komplikasi yang serius, kita sering bermaksud pesakit dengan diabetes jangka panjang. Dan jika pesakit sedemikian gagal mencapai nilai sasaran glikemia semasa mengambil insulin, maka kombinasi perencat DPP-4 dengan ubat-ubatan anti-hypoglycemic lain dibenarkan sepenuhnya.

Topik berkaitan dalam penyelidikan perubatan dan kesihatan, pengarang kerja saintifik adalah Pankiv V.I.

Tanda Baru Jenis Diabetes Mellitus Jenis 2. Kemungkinan Sitagliptin dalam Pencapaian Pampasan Diabetes Mellitus Jenis 2

Kesan positif untuk meningkatkan jumlah rangsangan bergantung kepada glukosa rembesan insulin adalah masalah kepekatan glukosa. Di samping itu, antagonis seperti glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mengurangkan pengecutan glukagon oleh sel-sel pankreas dan menghalang pemindahan perut. Akibatnya, ini adalah pemulihan sekejap insulin fasa pertama dan penurunan glikemia postprandial. Ia masih belum diketahui. Walau bagaimanapun, tidak ada keperluan untuk membuat perbezaan. Oleh itu, aspek yang paling penting ialah potensi sel peptida sel dan dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Ia adalah masalah pembangunan corak pembangunan asid meteoric (DM). Bagi pesakit tua, mereka tidak perlu mengawal. Itulah sebabnya ia dapat dilihat sebagai ejen utama. Sekarang tidak ada kekhawatiran pesakit dalam DM dengan komplikasi. Walau bagaimanapun, kami sering bermaksud pesakit dengan diabetes jangka panjang. Jika anda mengambil faktor-faktor ini, tidak munasabah untuk mengambil perhatian terhadap glukemia dan agen antihyperglycemic.

Teks kerja saintifik mengenai topik "Inkreliny: pencapaian baru dalam rawatan diabetes jenis 2. Peluang Sitagliptin dalam Mencapai Pampasan untuk Diabetes Mellitus Jenis 2

INCRETINES: BARU BARU DALAM RAWATAN DIABETES TYPE 2. PELUANG CITAGLIPTINE DALAM PENCAPAIAN PAMPASAN JENIS 2 DIABETES MELLITUS

Ringkasan Kesan positif incretin pada rembesan insulin adalah bergantung kepada glukosa (iaitu, mengikut keperluan), berbanding dengan rahsia, yang merangsang rembesan insulin tanpa mengira kepekatan glukosa dalam darah pesakit. Di samping itu, agonis reseptor peptida-1 (GLP-1) seperti glucagon mengurangkan rembesan glukagon oleh sel-sel alpukat pankreas dan dengan ketara memperlahankan pemindahan makanan dari perut. Akibatnya, tahap pertama rembesan insulin dipulihkan dan hiperglikemia postprandial dikurangkan. Apa kesan incretin kesan jangka panjang pada sel beta belum diketahui. Walau bagaimanapun, terdapat lebih banyak data baru memihak kepada incretin yang membawa kepada peningkatan dalam jisim sel beta dengan merangsang percambahan dan penurunan apoptosis.

Oleh itu, aspek yang paling penting adalah keupayaan berpotensi GLP-1 analog dan inhibitor dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) untuk memberi kesan perlindungan pada sel beta. Masalahnya adalah bahawa tidak satu kajian telah dilakukan terhadap pencegahan perkembangan diabetes mellitus jenis 2 (DM) dengan menggunakan incretin, walaupun potensi ini terletak pada mekanisme tindakan mereka. Terapi berasaskan incretin menawarkan harapan untuk membantu pesakit secara radikal, sebahagiannya dengan mengekalkan fungsi sel beta mereka sendiri.

Bagi pesakit tua, ubat-ubatan siri incretin nampaknya adalah yang paling mudah dan selamat kerana ia tidak menyebabkan risiko membangunkan keadaan hypoglycemic, tidak memerlukan pemantauan berterusan glukemia, dan tidak membawa kepada penguraian yang teruk sekiranya dos tunggal dadah. Oleh itu, bagi pesakit-pesakit yang berusia lanjut dengan diabetes jenis 2 baru, incretin boleh dianggap sebagai ubat pilihan pertama.

Pada masa ini tidak ada kebimbangan apabila menggunakan incretin pada pesakit dengan komplikasi diabetes. Walau bagaimanapun, apabila kita bercakap tentang pesakit dengan komplikasi yang serius, kita sering bermaksud pesakit dengan diabetes jangka panjang. Dan jika pesakit sedemikian gagal mencapai nilai sasaran glikemia semasa mengambil incretin, maka kombinasi perencat DPP-4 dengan ubat-ubatan antidiabetes yang lain adalah wajar.

Kuliah untuk doktor

/ Kuliah untuk Pakar Perubatan /

Jabatan Pencegahan Endokrin Penyakit SPC Ukraine untuk Pembedahan Endokrin, Pemindahan Organ Endokrin dan Tisu Kementerian Kesihatan Ukraine, Kiev

Ketidakhadiran ubat yang sesuai untuk rawatan pesakit diabetes mellitus (DM) jenis 2, yang dapat memberikan bukan sahaja pemantauan tahap glukosa darah yang berkualiti tinggi dan berterusan tanpa meningkatkan berat badan, risiko hipoglikemia, tanpa kesan buruk pada hati, buah pinggang, hati, tetapi juga pemeliharaan fungsi sel-sel, ahli sains yang diketuai untuk terus mencari peluang baru untuk mempengaruhi sebab dan perkembangan penyakit ini. Untuk mencari kaedah optimum untuk mengubati diabetes jenis 2, penyelidikan telah diarahkan untuk mengkaji mekanisme asas baru untuk mengawal homeostasis glukosa melalui hormon saluran gastrointestinal (GIT) yang disebut incretin.

Incretin adalah hormon saluran gastrointestinal, dihasilkan sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan dan merangsang rembesan insulin.

Adalah diketahui bahwa insulin dirembeskan dalam jumlah yang jauh lebih besar semasa pengambilan glukosa mulut daripada sebagai tindak balas terhadap pemberian intravena glukosa, walaupun mencapai tahap glukosa yang sama. Perbezaan dalam rembesan insulin sebagai tindak balas kepada beban glukosa lisan dan intravena dipanggil kesan hormon-baru.

Sejarah penemuan incretins kembali lebih dari 100 tahun. Pada tahun 1902, Bayliss dan Starling mendapati bahawa mukus usus mengandungi hormon yang merangsang rembesan exocrine pankreas, dan memanggilnya sebagai secretin. Empat tahun kemudian, pada tahun 1906, V. Moore menerbitkan artikel bertajuk "Rawatan diabetes dengan ekstrak mukosa duodenal." Dalam artikelnya, saintis mencadangkan bahawa "rahsia" boleh menjejaskan bukan sahaja exocrine, tetapi juga endokrin

sebahagian daripada pankreas. Untuk mengesahkan hipotesisnya, B. Moore mengasingkan mukosa duodenal dan menggunakannya dalam amalan merawat pesakit dengan glukosuria. Nama sangat "incretin" dicadangkan oleh La Barre pada tahun 1932 untuk hormon yang terisolasi dari lendir usus atas dan mampu menyebabkan hipoglikemia.

Bukti kewujudan incretin telah disahkan pada tahun 1960-an, apabila mereka mendapati bahawa rembesan insulin sebagai tindak balas kepada beban glukosa oral adalah 1.5-2 kali lebih tinggi daripada itu sebagai tindak balas kepada infusi glukosa intravena pada tahap yang sama dengan glikemia. Penemuan ini mendorong para penulis untuk idea bahawa bahan yang disembur di dalam usus boleh terlibat dalam pengawalan postprandial rembesan insulin. Ini adalah penemuan kesan incretin. Hormon pertama dengan aktiviti hormon baru diasingkan daripada ekstrak lendir duodenal babi. Oleh kerana harta menghalang rembesan asid hidroklorik perut, peptida dipanggil polipeptida menghalang gastrik dan diberikan kepada kelas enterogastron. Kemudian ternyata bahawa kesan biologi utama peptida yang baru ditemui ini adalah rangsangan bergantung kepada glukosa rembesan insulin. Oleh itu, pada tahun 1973, saintis J.C. Brown dan J. Dupre diminta untuk menamakan semula kepada polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa (HIP). Tempat sintesisnya adalah sel-sel mukosa usus, terutamanya duodenal dan jejunum.

Pada tahun 1983, Bell et al. satu urutan dua peptida seperti glucagon telah dikenalpasti dari gen hamster proglucagon, yang kemudiannya dikenali sebagai "gluc-gon-like peptide-1" (GLP-1) dan glucagon-like peptide-2 ". Pelepasan GLP-1 dan HIP bergantung kepada makanan, rangsangan neurogenik dan hormon dan berlaku sebaik-baiknya selepas makan: peningkatan ketara dalam konsentrasi incretin berlaku selepas 10-15 minit. Keputusan penyelidikan telah menunjukkan bahawa rembesan GLP-1 dan HIP dirangsang oleh penyerapan lemak dan karbohidrat, serta protein (hanya untuk GLP-1). Selain itu, sentuhan mudah nutrien ini dengan mukosa usus cukup untuk melepaskan hormon in-cretin dari sel-sel K dan L-sel, yang membawa kepada kenaikan pesat dalam insulin dalam darah.

Kekurangan yang sama dari kedua-dua incretin ialah mereka dengan cepat (GLP-1 - dalam masa 2 minit, ISU - dalam masa 6 minit) dipecahkan oleh enzim jenis 4 dipeptidyl peptidase (DPP-4).

GLP-1 telah musnah sebelum meninggalkan usus, kerana DPP-4 hadir pada permukaan sel endothelial kapilari mukosa. Sejak DPP-4 dinyatakan dalam banyak organ dan tisu, termasuk pankreas, hati, buah pinggang, paru-paru dan lambung

saluran usus, enzim ini mempunyai substrat tindakan lain: neuropeptida, sitokin, dsb.

Kajian terperinci tentang kesan GLP-1 menunjukkan kesan langsungnya bukan sahaja terhadap sintesis insulin oleh pankreas, tetapi juga pada tisu hati, perut, otak, otot jantung.

GLP-1 mempunyai banyak kesan pada bahagian endokrin pankreas, tetapi kesan utamanya adalah potentiation of glucose-dependent insulin. Peningkatan tahap adenosine monophosphate kitaran intraseluler (cAMP) merangsang protein kinase A, yang membawa kepada exocytosis granul insulin dari sel-sel p. Meningkatkan tahap cAMP oleh itu adalah mediator utama rembesan insulin GLP-1. Paling penting, kesan insulinotropik GLP-1 adalah bergantung kepada glukosa. Ini bermakna bahawa GLP-1 merangsang rembesan insulin hanya pada nilai glisemik yang tinggi. Sebaik sahaja paras glukosa plasma berkurangan ke paras normal (kira-kira 4.5 mmol / l), kesan insulin yang merangsang GLP-1 akan hilang.

Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa GLP-1 mempengaruhi jisim sel-sel, merangsang percambahan dan neogenesis dan menyekat apoptosis. Reseptor untuk GLP-1 (rGPP-1) didapati dalam jumlah besar dalam sel epitelium duktal pankreas, yang merupakan prekursor sel-sel. Oleh itu, dalam haiwan eksperimen, pengaktifan rGPP-1 dapat mempromosikan percambahan sel r dan peningkatan massa sel-sel.

Penindasan rembesan glukagon di bawah pengaruh GLP-1 juga bergantung kepada glukosa. Sebaik sahaja glikemia mencapai norma, tahap glukagon sekali lagi meningkat kepada nilai asalnya. Ini menunjukkan bahawa GLP-1 tidak melanggar respon balas terhadap badan terhadap hipoglikemia.

GLP-1 menyebabkan rangsangan bergantung kepada glukosa rembesan insulin dan penindasan yang bergantung kepada glukagon terhadap rembesan glukagon, yang merupakan mekanisme perlindungan terhadap perkembangan keadaan hypoglycemic.

Rangsangan rGPP-1 dalam ileum memberikan pengurangan dalam motilitas gastrointestinal, memperlahankan pengosongan gastrik dan penyerapan glukosa. Akibatnya, penurunan hiperglikemia postprandial diperhatikan. Kesan ini dipanggil "rem usus". Intipati fenomena ini terletak pada hakikat bahawa makanan, yang terperangkap dalam usus distal, dapat melambatkan gerakan dan aktivitas rahasia usus dan perut atas. Mekanisme fenomena ini dikaitkan dengan pengaktifan serat aferen saraf vagus dan perencatan laluan nadi melalui efferent. Satu kajian mengenai sukarelawan yang sihat menunjukkan bahawa pentadbiran intravena penyebab GLP-1

pengurangan dos bergantung kepada kadar pengosongan gastrik. Akibatnya, paras glukosa darah postprandial berkurangan ke tahap basal. Dianggap bahawa pengurangan kepekatan glukosa pasca-mulut dengan pengenalan GLP-1 dicapai terutamanya disebabkan oleh perencatan pengosongan lambung (mungkin melalui penglibatan saraf vagus), dan bukan hanya disebabkan peningkatan sintesis insulin oleh pankreas.

Pengurangan GLP-1 dalam motilitas gastrik dan penyerapan glukosa selepas makan adalah mekanisme penting untuk mengawal hiperglisemia selepas tamat.

Oleh kerana HRPP-1 dijumpai dalam nukleus hipotalamus, yang bertanggungjawab untuk proses tepu, kesannya terhadap reseptor ini boleh menjejaskan tingkah laku makan. Dalam tikus, pengenalan GLP-1 ke ventrikel otak menyumbang kepada pengurangan masa pengambilan makanan dan kuantiti, sementara kesan sebaliknya diperhatikan apabila antagonis GLP-1 ditetapkan. Ujian seterusnya menunjukkan bahawa pentadbiran pusat agonis GLP-1 menyebabkan penurunan dalam jangka pendek makanan dan air, yang seterusnya membawa kepada penurunan berat badan. Hasil yang sama diperolehi dalam ujian klinikal GLP-1 agonis pada orang yang sihat, pesakit diabetes dan mereka yang mempunyai obesiti, apabila pentadbiran subkutaneus periferal ubat-ubatan ini menyebabkan permulaan tepu pesat, penurunan jumlah makanan dan penurunan berat badan.

GLP-1, yang bertindak pada nukleus hipotalamus, menyumbang kepada permulaan tepu yang pesat, mengurangkan jumlah makanan yang dimakan dan, akibatnya, mengurangkan berat badan.

GLP-1 mempunyai kesan penurunan glukosa tambahan, tidak berkaitan dengan kesan pada pankreas dan perut. Di dalam hati, GLP-1 menghalang pengeluaran glukosa, dan dalam tisu adiposa dan otot, ia mempromosikan pengambilan glukosa. Walau bagaimanapun, kesan ini sekunder terhadap peraturan insulin dan rembesan glukagon.

GLP-1 menghilangkan ketahanan insulin pada tisu periferal (otot, tisu adipose) dan mengurangkan pengeluaran glukosa oleh hati.

Percubaan menunjukkan bahawa GLP-1 mengawal proses penyerapan tulang. Dalam ketiadaan rGPP-1, osteopenia kortikal, peningkatan jumlah osteoklas dan penanda penyerapan tulang diperhatikan pada tikus. Kesan ini dihapuskan di hadapan kalkitonin, yang menunjukkan bahawa kesan perlindungan GLP-1 pada tisu tulang dilakukan oleh mekanisme yang bergantung kepada calcitonin.

GLP-1 menghalang perkembangan osteoporosis dan osteopenia.

Pada pesakit dengan diabetes jenis 2, pada pesakit yang mempunyai obesiti dan ketahanan insulin, terdapat pengurangan ketara dalam kesan incretin, iaitu. penurunan dalam rembesan insulin sebagai tindak balas kepada beban glukosa oral sambil mengekalkan rembesannya sebagai tindak balas kepada beban glukosa intravena.

Mengurangkan kesan incretin menyebabkan pelanggaran tindak balas insulin terhadap pengambilan karbohidrat dan, dengan itu, meningkatkan tahap glukosa darah.

Apabila mengkaji sebab-sebab pengurangan tindak balas incretin pada pesakit dengan diabetes jenis 2, didapati bahawa ini dikaitkan dengan rembesan yang lebih rendah dari GLP-1 (dengan rembesan utuh ISU). Pada peringkat pra-diabetes (iaitu, dalam individu yang mempunyai toleransi glukosa yang merosot), terdapat juga penurunan dalam rembesan GLP-1, tetapi kurang ketara daripada pada pesakit diabetes jenis 2.

Dari data yang dikemukakan, ia menyimpulkan bahawa kesan incretin yang dikurangkan pada pesakit dengan diabetes jenis 2 lebih berkemungkinan akibat dari sebab perkembangan kencing manis jenis 2.

Persiapan moden berdasarkan tindakan incretins

Memandangkan pelbagai tindakan GLP-1 berbanding dengan ISU dan kesan insulino-notropik ekonominya dalam pesakit dengan diabetes jenis 2, syarikat farmaseutikal telah mengarahkan usaha mereka untuk mewujudkan ubat-ubatan yang menyokong atau meniru kesan GLP-1 untuk menyediakan keselamatan -mengambil kesan. Akibatnya, 2 kumpulan ubat telah dicipta:

- bahan yang meniru tindakan GLP-1 (mimetics dan analog GLP-1);

- bahan yang memanjangkan tindakan GLP-1 endogen (perencat DPP-4).

Cara utama untuk mengatasi tindakan merosakkan enzim DPP-4 ialah penciptaan inhibitornya. Enzim DPP-4 (dikenali sebagai SB26) wujud dalam bentuk yang berkaitan dengan membran sel (termasuk sel endothelial, sel T dan B sel imunokompeten, dan sebagainya), dan dalam bentuk yang larut beredar dalam plasma. Kedua-dua bentuk DPP-4 mempunyai aktiviti enzim yang tinggi. Ubat-ubatan ini diberikan secara oral dan memberikan rangsangan fisiologi GLP-1 asli. Ciri-ciri perbandingan kedua-dua kumpulan ubat dibentangkan dalam Jadual. 1.

Inhibitor DPP-4 berbeza dalam struktur molekul dan sifat farmakologi mereka.

Sitagliptin tergolong dalam kelas kimia p-phenethylamines-1, dan kepekatan penghambaannya (1С50) sehubungan dengan DPP-4 adalah 9.96 ± 1.03 nM. Separuh hayatnya adalah lebih kurang 12.4 jam.

Jadual 1. Ciri-ciri perbandingan analogi GLP-1 dan perencat DPP-4

Ciri-ciri Penghalang DPP-4 Analog GPP-1

Laluan Pentadbiran Lisan Subkutan

Kepekatan GLP-1 Fisiologi (boleh ditingkatkan 2 kali) Farmakologi (boleh ditingkatkan 5 kali)

Peningkatan Konsentrasi GUI Tidak Mempengaruhi

Kesan sampingan dari saluran gastrointestinal Jarang Dalam 30-40% (mual, muntah). Menimbulkan watak transit

Kesan pada berat badan Neutral Mengurangkan berat badan dengan purata 4 kg (dalam kajian yang berlangsung dari 26 hingga 52 minggu.)

Kekerapan hipoglikemia Rendah Rendah

Pengurangan dalam іА1s Dari 0.5 hingga 1.8% Dari 0.8 hingga 1.8%

Kesan terhadap jisim p-sel (dalam eksperimen haiwan) Meningkatkan Peningkatan

Vildagliptin tergolong dalam kelas kimia cyanopirrolidin-4, dan kepekatannya yang berkaitan dengan DPP-4 ialah 5.28 ± 1.04 nM. Separuh hayatnya adalah kira-kira 2-3 jam.

Saxagliptin juga tergolong dalam kelas kimia cyanopyrrolidin-6, dan 1C50 yang berkaitan dengan DPP-4 adalah 3.37 ± 0.90 nM. Separuh hayat saxagliptin dan metabolit aktifnya adalah 2.5 dan 3.1 jam, masing-masing.

Parameter farmakokinetik perencat DPP-4 berbeza-beza dalam kelas terapeutik.

Sitagliptin mempunyai masa sedutan (1) 1-4 jam dan bioavailabiliti kira-kira 87%. Separuh hayatnya (11/2) adalah 12.4 jam, ia adalah 38% terikat kepada protein dan hampir tidak dimetabolisme. Sitagliptin dikeluarkan oleh buah pinggang (79% tidak berubah).

Vildagliptin mempunyai 1, sama dengan 1.7 jam, dan bioavailabiliti sebanyak 85%. Its 11/2 adalah kira-kira 2-3 jam, ia adalah 9.3% terikat kepada protein, dan 69% adalah meta-bolted oleh buah pinggang (metabolit tidak aktif). Vildagliptin juga dikumuhkan oleh buah pinggang (85%; 23% tidak berubah).

Saksagliptin mempunyai nilai 2 jam (4 jam untuk metabolit aktif), dan bioavailabiliti> 75%, y2 penyediaan awal adalah 2.5 jam (3.1 jam untuk metabolit aktif), ia mempunyai tahap pengikat protein yang rendah dan dimetabolisme oleh hati (enzim SUR3L4 / 5). Saksagliptin diekskresikan oleh buah pinggang (24% sebagai ubat induk, 36% sebagai metabolit aktif).

Sifat farmakodinamik selektif perencat DPP-4. Sitagliptin mempunyai perencatan puncak DPP-4 daripada kira-kira 97%, dan kepekatan menghalang untuk DPP-4 daripada 9.96 ± 1.03 nM. Its 1С50 untuk DPP-8 adalah 26 800 ± 3000 nM (2700 nM untuk DPP-8 / DPP-4), untuk DPP-9 - 48 500 ± 5700 nM (4900 nM untuk DPP-9 / DPP-4).

Vildagliptin mempunyai perencatan puncak DPP-4 kira-kira 95% dan 1C50 untuk DPP-4, sama dengan 5.28 ± 1.04 nM. Its 1С50 untuk DPP-8 adalah 1112 ± 50 nM (210 nM untuk DPP-8 / DPP-4), untuk DPP-9 - 66.2 ± 7.3 nM (13 nM untuk DPP-9 / DPP-4).

Saksagliptin mempunyai perencatan puncak DPP-4 kira-kira 80% dan 1C50 untuk DPP-4, bersamaan dengan 3.37 ± 0.90 nM. Its 1С50 untuk DPP-8 ialah 244 ± 8 nM (72 nM untuk DPP-8 / DPP-4), untuk DPP-9 - 104 ± 7 nM (31 nM untuk DPP-9 / DPP-4).

Kesan perbezaan dalam pemilihan protease, jika ada, belum ditubuhkan. Semua perencat DPP-4 yang dibenarkan untuk digunakan pada masa ini dianggap sebagai perencat DPP-4 terpilih.

Perbezaan sifat-sifat farmakologi belum lagi menunjukkan adanya sebarang perbezaan dalam keberkesanan atau keselamatan klinikal, untuk mengesan yang mana perlu dilakukan kajian klinikal perbandingan.

Sitagliptin (Januvia) adalah perencat yang sangat terpilih dari DPP-4, yang dibangunkan oleh Merck dan Co (Amerika Syarikat), dan ubat yang diluluskan pertama dari kumpulan perencat DPP-4. Ubat ini bertujuan untuk digunakan pada pesakit diabetes jenis 2 sebagai monoterapi dalam gabungan diet dan senaman, serta dalam kombinasi dengan met-formin, glitazone, ubat sulfonylurea (SM) atau dalam gabungan tiga jenis CM dan Metformin.

Sitagliptin menghalang aktiviti DPP-4 selama 24 jam, dan tindakannya bermula 30 minit selepas mengambil ubat tersebut. Pada masa yang sama, tahap utuh (iaitu aktif secara biologi) GLP-1 dan HIP meningkat 2-3 kali. Perencatan aktiviti DPP-4 ketika mengambil ubat membawa kepada kenaikan kedua-dua tochak,

dan tahap incretins selepas akhir (GLP-1 dan GUI). Hasilnya, peningkatan glukosa dalam sintesis dan pelepasan insulin dari p-sel pankreas dan penurunan dalam rembesan glukagon oleh sel-sel berlaku.

Separuh hayat sitagliptin mencapai 12.4 jam, berbanding dengan penunjuk yang serupa wilde-glyptin (2-3 jam) dan saxagliptin: 2.5 jam (baseline) dan 3.1 jam (metabolit).

Borang pelepasan dan rejimen dos

Ubat ini boleh didapati dalam bentuk tablet dan didaftarkan dalam dos 25, 50 dan 100 mg. Dos yang disyorkan adalah 100 mg / hari sekali, tanpa mengira waktu hari dan pengambilan makanan. Satu dos 100 mg / hari digunakan dalam kedua-dua monoterapi dan digabungkan dengan met-formin. Dengan kegagalan buah pinggang yang sederhana (kadar penapisan glomerular (GFR) lebih daripada 50 ml / min, kreatinin serum kurang daripada 1.7 mg / dL pada lelaki dan 1.5 mg / dL pada wanita), penyesuaian dos sitagliptin tidak diperlukan. Dengan kegagalan buah pinggang yang sederhana (GFR 30-50 ml / min, kreatinin serum 1.7-3.0 mg / dL pada lelaki dan 1.5-2.5 mg / dL pada wanita), dos sitagliptin adalah 50 mg sekali sehari ; dalam kegagalan buah pinggang yang teruk (GFR kurang daripada 30 ml / min, kreatinin serum lebih daripada 3 mg / dL pada lelaki dan 2.5 mg / dL pada wanita) - 25 mg 1 kali sehari.

Pelarasan dos dalam warga tua tidak diperlukan, kecuali dalam kes GFR yang dikurangkan. Tiada data penggunaan dadah pada orang yang berumur kurang daripada 18 tahun dan dalam amalan pediatrik. Oleh itu, dalam kategori orang penggunaan ubat ini tidak digalakkan.

Sitagliptin meningkatkan tahap GLP-1 dan GIP aktif selama lebih dari 24 jam.

Apabila menjalankan kajian farmakokinetik dos tunggal pada pesakit dengan diabetes jenis 2, s-tagliptin meningkatkan tahap incretin aktif selepas ujian toleransi glukosa, dengan glukosa diberikan 2 dan 25 jam selepas pentadbiran oral tunggal 25 atau 200 mg sitagliptin.

Semasa ujian toleransi glukosa selama 2 jam selepas mengambil ubat, kedua-dua dos sitagliptin meningkatkan tahap GLP-1 aktif dengan kira-kira 2 kali berbanding dengan plasebo. Apabila ujian toleransi glukosa dijalankan 24 jam selepas mengambil sitagliptin pada dos 25 dan 200 mg, tahap GLP-1 aktif meningkat lebih kurang 1.3 dan 1.9 kali, masing-masing, berbanding dengan plasebo.

Apabila melakukan ujian toleransi glukosa selama 2 jam selepas mengambil ubat, kedua-dua dos sitagliptin meningkatkan tahap HIP aktif kira-kira 2 kali berbanding dengan plasebo. Apabila ujian toleransi glukosa dijalankan 24 jam selepas mengambil sitagliptin pada dos 25 dan 200 mg, tahap HIP aktif adalah

Ia adalah kira-kira 1.4 dan 2 kali, masing-masing, berbanding dengan plasebo.

Rasional untuk kesan dos harian harian sitagliptin terhadap perencatan DPP-4. Ketergantungan tahap purata perencatan plasma DPP-4 pada masa itu selepas dos oral tunggal sitagliptin 100 mg pada individu yang sihat telah ditubuhkan. Tahap purata perencatan DPP-4 dalam masa 24 jam selepas pentadbiran 100 mg sitagliptin adalah 97%.

Kesan menurunkan gula sitagliptin

Monoterapi Keberkesanan sitagliptin ketika digunakan sebagai monoterapi telah ditunjukkan dalam banyak kajian terkawal placebo. Secara khususnya, dalam kajian yang dijalankan oleh G. Herman et al., Pengurangan purata HbA1c sebanyak 0.8% selepas 3 bulan ditunjukkan. terapi dengan sitagliptin pada dos 100 mg / hari. Perlu diingatkan bahawa penurunan terbesar dalam tahap HbA1c diperhatikan pada pesakit dengan tahap asas yang relatif lebih tinggi. Pada pesakit dengan HbA1c asas 9.0% - 1.4%.

Gabungan dengan metformin. Dengan mengambil kira cadangan semasa amali klinikal, perhatian khusus diberikan kepada kemungkinan menggabungkan sitagliptin dengan ubat antihyperglycemic yang paling biasa digunakan, metformin, yang mempengaruhi ketahanan insulin dan glukoneogenesis hepatik. Gabungan ubat-ubatan dengan pelbagai mekanisme pelengkap yang berpotensi menjanjikan peningkatan dalam kesan menurunkan glukosa. Gabungan metformin dan sitagliptin menunjukkan kesan terhadap semua mekanisme patogenetik utama diabetes jenis 2: ketahanan insulin, peningkatan pengeluaran glukosa hati dan tindak balas p-sel pankreas.

Untuk mengkaji keberkesanan sitagliptin apabila menambahkannya kepada terapi yang sudah ada dengan met-formin V. Chardonnell et al. Satu kajian selama 24 minggu dijalankan termasuk 701 pesakit. Akibatnya, dalam terapi gabungan dengan sitagliptin dan metformin, berbanding dengan plasebo, tahap HbA1c menurun lagi sebanyak 0.65% dan jumlah pesakit yang jauh lebih tinggi mencapai HbA1c pada 7.5% dan 10 jam) pesakit itu terlepas sarapan pagi dan menerima dos oral tunggal plasebo atau vildagliptin (10-400 mg). 30 minit selepas mengambil ubat kajian, pesakit menerima beban lisan 75 g glukosa. Aktiviti plasma DPP-4 ditentukan pada tempoh masa yang ditetapkan sebelum 24 jam selepas beban glukosa lisan.

12.5 jam selepas pengambilan, Vitagliptin dengan dos 50 mg menghalang aktiviti DPP-4 sehingga 79%. Tahap perencatan aktiviti DPP-4 terus menurun dan mencapai usia 18 tahun dengan tahap awal IL-1 6.5-10% secara rawak diedarkan untuk mendapatkan sitagliptin 100 mg sekali sehari (n = 398) atau saxagliptin 5 mg sekali sehari ( = 403) sebagai terapi tambahan untuk metformin secara teratur (> 1500 mg / hari) selama 18 minggu. Umur purata pesakit adalah 58 tahun. Tempoh purata diabetes jenis 2 adalah 6.3 tahun, dan tahap asas IL1I adalah 7.7%.

Matlamat utama kajian ini adalah untuk menilai sama ada saxagliptin pada dos 5 mg sekali sehari, ditambah kepada metformin, tidak kurang berkesan daripada sitagliptin pada dos 100 mg sekali sehari, ditambah kepada metformin, berkaitan dengan perubahan dalam tahap IL1I dari garis dasar ke 18 minggu pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dengan kawalan glisemik yang tidak mencukupi semasa menerima> 1500 mg / hari metformin sebagai monoterapi.

Titik akhir utama kajian ini ialah perubahan dari asas nilai terubahsuai ILL1c pada minggu ke-18. Purata baseline IIL1c adalah 7.69% untuk sitagliptin 100 mg ditambah metformin dan 7.68% untuk saxagliptin 5 mg ditambah metformin. Had yang ditentukan tidak berkesinambungan adalah sama dengan 0.30% (untuk mencapai titik akhir keberkesanan tidak kurang, perbezaan angka dalam pengurangan tahap IL1I dari 7.5% diperlukan) dalam terapi gabungan dengan metformin dan persiapan CM. Iaitu, exenatide dianggap sebagai alternatif kepada insulin (dalam hal intoleransi psikologi atau lain untuk insulin atau dalam hal masalah yang berkaitan dengan penambahan berat badan). Perencat DPP-4 telah dicadangkan untuk ditambah pada peringkat kedua terapi sama ada metformin atau ubat CM (jika terdapat kontraindikasi atau intoleransi kepada metformin) dengan ketidakstabilan monoterapi dengan ubat ini (dengan HbA1c> 6.5%). Perencat DPP-4 mempunyai kelebihan pada pesakit yang berisiko tinggi hipoglikemia, mempunyai kerja yang memerlukan tumpuan perhatian yang tinggi (kerja ketinggian tinggi, bekerja dengan mekanisme yang kompleks, dan lain-lain), serta orang yang kesunyian dan orang tua.

Persatuan Diabetologi Klinikal British (ABCD), dalam satu kenyataan yang dikeluarkan pada bulan Jun 2009 (Praktik Diab. Int. - 2009. - Vol 26. - P 191-194), menjelaskan dan memperluaskan tanda-tanda untuk penggunaan mimetik / analog GLP-1 dan DPP-4 inhibitor. Petunjuk untuk menggunakan perencat DPP-4 (gliptin) pada pesakit dengan diabetes jenis 2:

- Disyorkan untuk pesakit yang tidak mencapai kawalan glisemik semasa rawatan dengan metformin dan ubat CM, dan keadaan hypoglycemic yang kerap diperhatikan. Dalam kes ini, persiapan CM boleh digantikan oleh gliptin;

- pada pesakit dengan kawalan glisemik yang lemah dengan gabungan metformin dan persiapan CM;

- untuk membatalkan glypthin dengan penurunan GFR sebanyak 9% dalam kemunculan penyakit ini, disarankan untuk segera memulakan dengan terapi insulin, atau cuba menggunakan terapi gabungan metformin dalam kombinasi dengan incretin atau secretagogues.

Oleh itu, cadangan AACE / ACE baru mencadangkan untuk mengimbangi pesakit dengan incretin (dalam monoterapi atau sebagai sebahagian daripada terapi gabungan), kerana ubat-ubatan ini mempunyai mekanisme fisiologi yang paling untuk merangsang rembesan insulin "apabila diminta", bukan pada menyebabkan hyperinsulinemia dan tidak merangsang perkembangan hipoglisemia.

1. Holst J.J., Gromada J. Hormon ofincretin peranan dalam peraturan rangsangan ofinsulin pada pesakit diabetik dannondiabetik // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 287. - P. 199-206.

2. Drucker D.J., Nauck M.A. Sistem incretin: seperti agonis reseptor peptida-1 seperti glucagon dan inhibitor dipeptidil peptidase-4 dalam diabetes jenis 2 // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1696-1705.

3. Drucker D.J. Hormon biologi ofincretin // Cell. Metab. - 2006. - Vol. 3. - P. 153-165.

4. Sinha A., Rajan M, Hoerger T., Pogach L. Kos dan akibat yang berkaitan dengan ubat baru untuk kawalan glisemik dalam diabetes jenis 2 // Penjagaan Diabetes. - 2010. - Vol. 33. - P. 695-700.

5. ElashoffM., Matveyenko A.V., Gier B. et al. Pancreatitis, pankreas, dan kanser tiroid dengan terapi peptida-1 seperti glucagon // Gastroenterologi. - 2011. - Vol. 141. - ms 150-156.

6. Vigersky R.A. Gambaran keseluruhan mengenai isu pengurusan diabetes mellitus // J. Diabetes Sci. Technol. - 2011. - Vol. 5. - P. 245-250.

7. Buse, J.B., Nauck, M.A., Forst, T. et al. Keberkesanan ex-enatide sekali diabetes mingguan cecair (DURATION-6): kajian rawak dan label terbuka. Program untuk Mesyuarat Tahunan ke-47 Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes, 13-16 September 2011, Lisbon, Portugal. Abstrak 75.

8. Neumiller J.J. Kimia yang berbeza (struktur), mekanisme tindakan, dan farmakologi daripada agonis reseptor GLP-1 dan perencat DPP-4 / // J. Am. Pharm. Assoc. - 2009. - Vol. 49, Suppl. 1. - S. 16-29.

9. McConell L, Malloy J., Huang W. et al. Keselamatan dan keberkesanan pentadbiran sekali seminggu untuk 20 minggu pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Program untuk Mesyuarat Tahunan ke-47 Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes, 13-16 September 2011, Lisbon, Portugal. Abstrak 76.

10. Kielgast U, Krarup T., Holst J.J., Madsbad S. Sebagai contoh, pengurangan sel sel sel talian. Program untuk Mesyuarat Tahunan ke-47 Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes, 13-16 September 2011, Lisbon, Portugal. Abstrak 74.

11. Christensen M, Knop F. K., Holst J.J., Vilsboll T. Lixisenatide, novel agonis reseptor GLP-1 untuk rawatan diabetes mellitus // Obat-obatan. - 2009. - Vol. 12. - ms 503-513.

12. Bolli, G.B., Munteanu M, Dotsenko, S. et al. Keberkesanan lixisenatide sekali sehari berbanding plasebo pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 tidak cukup dikawal pada metformin (GetGoal-F1). Program untuk Mesyuarat Tahunan ke-47 Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes, 13-16 September 2011, Lisbon, Portugal. Abstrak 784.

13. Ratner R.E., Hanefeld M., Shamanna P. et al. Keberkesanan lixisenatide sekali sehari berbanding plasebo pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 tidak cukup dikawal oleh sulfonylurea ± metformin (GetGoal-S). Program dan abstrak

Mesyuarat Tahunan ke-47 Persatuan Eropah bagi Kajian Diabetes, 13-16 September 2011, Lisbon, Portugal. Abstrak 785.

14. Lim S., J.H., Shin H. et al. Faktor-faktor yang meramalkan rawatan pesakit diabetes dan metformin pada pesakit diabetes jenis 2: Kajian COSMETIC // Endokrinologi Klinikal. - 2011. - № 9.

15. Ellis S.L., Moser E.G., Snell-Bergeon J.K. et al. Ia adalah penyakit kencing manis: juruterbang, ujian buta double, buta, crossover // Perubatan Diabetik. - 2011. - Vol. 28, No. 10. - P. 1176-1181.

V1dd1l protivlaktiki lendokrinnyh khvoryuvan Ukranskogo SPC endocrinno1 transplant hirurplP organ lendocrinic i tissue MES of Ukraine, m Ki1v

SHKRETINI: NOVA VIKHA DI LKUVANI Tsukrovoy Diabetu jenis 2. JAMINAN CITESHIPTIN DALAM PAMPASAN TETAP DIABETA TUKUH 2

Ringkasan Poster shchynshch schodly rahsia shulsulshu glukosa yang mengandungi (tobto selepas penggunaan) pada taco! rembesan, merangsang rembesan kepada kepekatan glukosa bukan spontan dalam aliran darah. Di samping itu, reseptor agosti 1 dalam glucagon-forming peptide-1 (GLP-1) mengurangkan sekresi glukagon oleh alpha-clines shdshlunkovo! Secara keseluruhannya, 1 menandakan pemindahan corong itu. Hasilnya adalah vshnnovlennya persho! Tahap dan securesch shsulshu 1 dikurangkan postprandi1 gsherglzhemp. Yash dovgostrokov1 Efects akan ditutup dengan soalan mengenai beta-clingin, sekarang. Walau bagaimanapun, semua tarikh baru untuk disahkan ditegaskan, supaya untuk menghapuskan beta-klitin untuk merangsang perkembangan penyakit untuk mengurangkan apoptosis.

Di samping itu, aspek yang paling penting ialah potensi spektroskopi GLP-1 analopic dalam dipeptidyl peptidasi-4 (DPP-4) untuk mempertahankan kesan perlindungan pada beta-clintin. Masalahnya adalah bahawa negara ini tidak dilaksanakan bersama dengan peluasan pembangunan reka bentuk berlian (CD) untuk jenis biola dan krim ke-2, yang merupakan potensi asas mekanisme mekanik! X dy. Terapi, berdasarkan bukan tremines, memberi nadshi radikal tambahan sokongan kepada pesakit, khususnya, fungsi beta-klinik.

Bagi kanak-kanak kumpulan dadah yang diculik dari siri gtcrein, mereka mencari kanak-kanak, kerana bau yang tidak mengawasi perkembangan berisiko stanzas hippoglycemic, tidak memerlukan pemantauan pasca utama tetapi mereka tidak perlu berkembang. Bagi mereka yang menderita anjing yang diculik, anda boleh membaca gnopretin jenis kedua untuk jenis gnocrini kedua dengan jari pada deretan getaran.

Poboyuvan zasosuvansh shkatishv pashentsh dengan CD dipercepatkan di Denmark bukan saatnya. Walau bagaimanapun, jika kita bercakap tentang pesakit yang mempunyai komplikasi serius, sering kali mungkin mendapat penyakit kencing manis, hanya mengatasi trio ^ o. Saya tidak mahu mencapai nilai arus perdana pesakit apabila menerima dan membuat kelayakan, maka kombinasi ingibitiori dalam DPP-4 dengan bantuan ubat kita adalah berbaloi.

Jabatan Pertubuhan Endokrin

INCRETINS: LANDMARK BARU DALAM RAWATAN DIABETES JENIS MELLITUS 2. KEMUNGKINAN SITAGLIPTIN DALAM PENCAPAIAN PENDAPATAN DIABETES MELLITUS JENIS 2

Ringkasan. Kesan positif sekresi kecemasan adalah rembesan insulin rangsangan yang bergantung kepada glukosa. Di samping itu, antagonis seperti glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mengurangkan pengecutan glukagon oleh sel-sel pankreas dan menghalang pemindahan perut. Akibatnya, ini adalah pemulihan sekejap insulin fasa pertama dan penurunan glikemia postprandial. Cetusan kesan jangka panjang akan ada. Walau bagaimanapun, tidak ada keperluan untuk membuat perbezaan.

Oleh itu, aspek yang paling penting ialah potensi sel peptida sel dan dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Masalah

Ia bukan masalah.

Ia bukan masalah, kerana ia bukan masalah, ia bukan masalah. Itulah sebabnya ia dapat dilihat sebagai ejen utama.

Sekarang tidak ada kekhawatiran pesakit dalam DM dengan komplikasi. Walau bagaimanapun, kami sering bermaksud pesakit dengan diabetes jangka panjang. Jika anda mengambil faktor-faktor ini, tidak munasabah untuk mengambil perhatian terhadap glukemia dan agen antihyperglycemic.

Tentang Kami

Diagnosis diabetes memerlukan pematuhan sepanjang hayat kepada diet. Selari dengan diet rendah karbohidrat dan protein rendah kalori semakin popular diabetis. Walaupun beban serius pada buah pinggang akibat pengambilan protein yang banyak, kajian saintifik membuktikan bahawa diet tidak berbahaya kepada kesihatan.