Insulin

INSULIN (dari Lat Insula - pulau), sebuah hormon yang dihasilkan dalam sel pankreas di pulau-pulau kecil Langerhans. Molekul insulin manusia (mol 5807 M.) terdiri daripada dua rantai peptida (A dan B) yang disambungkan oleh dua jambatan disulfide; jambatan disulfida ketiga terletak di rantai A (lihat formula surat; lihat jawatan dalam Art. Asid amino).

Dan nsulin dijumpai di semua vertebrata. Dalam mamalia besar, molekul insulin berbeza dalam komposisi asid amino hanya pada kedudukan 8, 9, dan 10 rantai A dan pada posisi 30 rantai B (lihat jadual). Dalam ikan, burung dan tikus, perbezaan struktur insulin adalah penting.

formula insulin

formula insulin

Dalam bahagian sains semulajadi, beritahu nama kimia insulin dan formula kimia yang diberikan oleh penulis. Osok Jawapan yang terbaik adalah Insulin - ia adalah hormon peptida, ia tidak mempunyai nama yang sistematik yang tegas, strukturnya sangat rumit dan tidak boleh digambarkan oleh formula kimia mudah.
Molekul insulin dibentuk oleh dua rantai polipeptida yang mengandungi 51 residu asid amino: rantai A terdiri daripada 21 residu asid amino, rantai B terdiri daripada 30 residu asid amino. Rantai polipeptida disambungkan oleh dua jambatan disulfida melalui sisa-sisa sistein, ikatan disulfida ketiga terletak di rantai A.
Struktur utama insulin dalam spesies yang berbeza berbeza-beza, seperti yang penting dalam peraturan metabolisme karbohidrat. Insulin babi adalah yang paling dekat dengan manusia, yang berbeza dengan hanya satu residu asid amino: alanin terletak pada kedudukan 30 rantai insulin B porcine, dan threonine terletak dalam insulin manusia; Insulin sapi dicirikan oleh tiga residu asid amino.
Rantaian disambungkan kepada satu sama lain oleh dua jambatan disulfida (iaitu, masing-masing dibentuk oleh dua atom sulfur), dan jambatan disulfida ketiga menghubungkan asid amino rantai A yang jauh dari satu sama lain. Rantai yang dipadankan sebahagiannya membengkok dan melipat ke dalam struktur globular, dan konfigurasi molekul hormon ini adalah penting untuk manifestasi aktiviti biologinya.

Imej yang dijana komputer: enam molekul insulin dikaitkan dalam hexamer (tiga paksi simetri boleh dilihat). Molekul memegang sisa histidine yang terikat dengan ion zink. Insulin yang diperkenalkan adalah di bawah kulit dalam bentuk hexamer, secara beransur-ansur memecah monomer aktif secara biologi memasuki aliran darah.

Insulin - yang paling popular
Molekul abad XX

Dalam sejarah kimia, peristiwa berlaku, dalam drama mereka, menyerupai menyerang puncak yang tidak dapat dikalahkan, yang pendaki bebas berusaha serentak naik di sepanjang laluan. Semua ini disertai dengan keadaan persaingan - siapa yang akan naik ke tempat pertama?

Perbincangan berikut memberi tumpuan kepada sintesis insulin - satu peristiwa yang telah menjadi pencapaian yang ketara dalam sains kimia. Sama seperti sebelum sidang kemuncak sidang kemuncak itu, para pendaki mencipta pangkalan, kubu pertengahan dan serangan, sintesis insulin disiapkan dengan baik, tetapi bukan oleh mereka yang berangkat untuk menakluki sidang kemuncak, tetapi oleh kerja keras penyelidik terdahulu. Kami dengan yakin dapat mengatakan bahawa penciptaan jembatan sumber tidak kurang mengesankan daripada serangan berikutnya. Insulin boleh dipanggil molekul yang paling popular pada abad kedua puluh; Nama-nama tujuh (!) Penerima hadiah Nobel dikaitkan dengan penyelidikan sebatian ini.

Protein penjimatan hidup

Pada pertengahan abad XX. Insulin adalah salah satu bahan yang paling banyak dikaji. Sebabnya adalah mungkin untuk menjelaskan asal salah satu penyakit yang paling serius - diabetes. Penyakit berlaku apabila badan tidak mempunyai insulin yang cukup * insulin. Insulin mencetuskan proses yang membekalkan glukosa (gula) ke sel, dan juga merangsang mekanisme intraselular yang membolehkan penyerapan glukosa.

Dengan kurangnya insulin, glukosa tidak dimakan oleh sel-sel, ia terkumpul dalam darah dan mula memasuki air kencing melalui buah pinggang. Glukosa darah tinggi dan perkumuhan di dalam air kencing membawa kepada penurunan berat badan, kencing yang berlebihan, perasaan dahagakan dahaga yang kuat dan kelaparan. Badan cuba untuk mengimbangi kekurangan kalori yang hilang dalam air kencing dalam bentuk glukosa, dan mula menggunakan lemak dan protein tisu (terutamanya otot). Terdapat keletihan, mengantuk, mual, proses metabolik terganggu, yang boleh mengakibatkan koma diabetik, dan, jika tidak ditangani, menyebabkan kematian.

Diabetes ditemui dalam populasi semua negara dan di kalangan semua kaum. Keterangan terawal tentang penyakit ini dibuat kira-kira 3000 tahun yang lalu di India purba. Gejala terperinci penyakit (kencing yang berlebihan, dahaga berlebihan dan penurunan berat badan) telah dijelaskan dalam I c. AD Penyakit itu mendapat namanya daripada diabetes Yunani, yang bermaksud "mengalir melalui, melalui" (bermaksud kencing yang berlebihan).

Kajian sistematik penyakit ini berlangsung selama lebih dari satu abad. Dalam abad XVII. Doktor Inggeris T. Willis menarik perhatian kepada hakikat bahawa air kencing pada pesakit dengan gejala seperti itu mempunyai rasa manis (hanya saintis yang benar boleh menjalankan analisis sedemikian). Gambar itu mula membersihkan selepas eksperimen ahli fisiologi Perancis Claude Bernard (1813-1878), di mana dia memerhatikan anjing dengan pankreas yang dikeluarkan. Eksperimennya diteruskan pada tahun 1889 oleh ahli fisiologi Jerman Josef von Mehring dan Oskar Minkowski. Mereka menjalani pembedahan pankreas pada anjing dan kemudian mereka melihat peningkatan tajam dalam kepekatan glukosa dalam darah, penampilannya dalam air kencing dan tanda-tanda diabetes lain. Oleh itu, mereka membuktikan hubungan antara pankreas dan diabetes.

D. McLeod
(1876-1935)

Sesetengah pakar fisiologi mencadangkan pankreas menghasilkan bahan yang menggalakkan penyerapan glukosa dalam badan. Pada tahun 1916, ahli fisiologi Jerman, Charpy-Schafer menamakan insulin zat hipotetik ini (dari insula Latin, sebuah pulau kecil, kerana kumpulan pankreas yang jelas diperhatikan oleh titik ini disebut pulau Langerhans). Kemudian ia hanya satu asumsi, yang kemudiannya disahkan sepenuhnya.

F.Banting
(1891-1941)

Pada tahun 1921, tiga penyelidik Kanada - Profesor Physiology di University of Toronto (Kanada), John MacLeod, ahli bedah Frederick Banting dan doktor fisiologi Charles Best berjaya mengasingkan insulin dari pankreas haiwan eksperimen. Eksperimen pertama mengenai pengenalan dadah yang diperolehi kepada anjing dengan pankreas yang dikeluarkan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kadar gula darah pada haiwan dan peningkatan dalam gambaran klinik.

H. Best
(1899-1978)

Pada 11 Januari 1922 (fakta penting dalam sejarah perubatan dunia), insulin yang bersih dan lebih aktif diperkenalkan kepada pesakit pertama - seorang remaja yang menderita diabetes yang teruk. Selepas mendapat kesan positif, ujian serupa dijalankan ke atas beberapa pesakit. Terdapat hala tuju baru dalam sains perubatan - terapi hormon.

Pada tahun 1923, McLeod dan Banting dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan "untuk penemuan insulin." Terbaik tidak termasuk dalam senarai pemenang, dan Banting memberinya separuh daripada wang yang diterima (isyarat yang sepatutnya seorang saintis sejati).

Pada tahun 1926, pengeluaran besar-besaran insulin telah ditubuhkan. Beribu-ribu pesakit kencing manis, yang telah ditakdirkan sebelum kematian, diselamatkan dan boleh menjalani kehidupan yang agak normal dengan mengambil ubat secara teratur.

Dari perubatan ke kimia

Ahli fisiologi MacLeod dan Banting digunakan untuk merawat pesakit dengan ekstrak pankreas haiwan. Walau bagaimanapun, ahli kimia sentiasa tertarik dengan bagaimana sebatian tertentu diatur. Insulin dalam bentuk kristal mula-mula dapat diperoleh pada 1926 G. Abel. Ia adalah hasil kerja beliau bahawa pengeluaran perindustrian itu diurus. Abel juga menentukan komposisi insulin, menjadi jelas bahawa bahan itu adalah molekul protein. Dari sini, kajian insulin dari perubatan dipindahkan ke bidang kimia, lebih tepatnya, ke tangan biokimia.

F.Senger
(ms 1918)

Semua karya yang disebutkan di atas telah menyediakan tahap penting, yang memungkinkan untuk mengetahui bagaimana molekul disusun, yang menarik perhatian banyak penyelidik. Masalah ini diselesaikan oleh biokimia Amerika Frederick Senger. Pada mulanya, dia membangunkan satu kaedah untuk mengenal pasti kumpulan amino terminal dalam molekul protein dengan merawatnya dalam medium alkali dengan dinitrofluorobenzene (kemudian kaedah ini menjadi klasik). Kemudian dia secara literal membongkar seluruh molekul insulin dan menentukan komposisi asid amino yang diperolehi menggunakan kaedah yang paling moden - elektroforesis yang dibangunkan oleh A.Tizelius (Hadiah Nobel, 1948) dan kromatografi diperbaiki oleh A.Martin dan R.Sing (Pemenang Hadiah Nobel, 1952 g.). Walau bagaimanapun, untuk menubuhkan asid amino yang mana molekul protein dikumpulkan hanya separuh daripada kerja, dan kurang rumit. Perkara utama - untuk mengetahui urutan mereka dalam rantai.

Sanger membangunkan pelan mengikut yang dengan bantuan enzim yang dipilih khusus (pemangkin biologi) dia menjalankan pemisahan rantaian protein menjadi segmen kecil di kawasan yang telah ditetapkan sebelumnya, dan kemudian membandingkan komposisinya. Kerja ini merupakan kombinasi yang sempurna dari kemahiran logik dan eksperimen, dan pada tahun 1958 ahli sains dianugerahkan Hadiah Nobel "untuk kerjanya mengenai struktur protein, terutama insulin." Cara beliau Senger secara literal disempurnakan, dari masa ke masa, tekniknya telah menjadi prinsip umum untuk mengkaji struktur protein.

Vincent
Du vigno
(1901-1978)

Pada masa yang sama, kita perhatikan bahawa Sanger, telah menggunakan pembinaan logik yang serupa, tetapi dengan sedikit mengubah kaedah dan reagen yang digunakan, dapat membuat urutan serpihan dalam struktur helix double DNA yang terkenal. Untuk kajian-kajian ini pada tahun 1980, Senger (dengan W. Gilbert dan P. Berg) dianugerahi satu lagi Hadiah Nobel "atas sumbangannya terhadap penentuan jujukan asas dalam asid nukleik." Oleh itu, Sanger adalah satu-satunya pencinta Nobel dalam bidang kimia. Tiada siapa yang boleh membayangkan bahawa ujian DNA ini akhirnya akan membuka halaman baru dalam kimia insulin, tetapi ini akan dibincangkan kemudian.

Dorothy
Crowfoot-Hodgkin
(1910-1994)

Biokimia Amerika Vincent Du Vigno, yang telah mempelajari insulin selama beberapa tahun selepas belajar tentang kerja Senger, memutuskan untuk menggunakan kaedahnya untuk menguraikan struktur dua hormon lain (vasopressin dan oxytocin). Walau bagaimanapun, beliau bukan sahaja menubuhkan struktur, tetapi juga mensintesis molekul hormon-hormon ini. Malah, dia adalah yang pertama untuk mensintesis polipeptida semulajadi. Kerja ilmuwan ini dianugerahkan Hadiah Nobel pada tahun 1955, iaitu beliau menerima anugerah tiga tahun lebih awal daripada Senger, yang mana idea-ideanya membantu beliau mencapai hasil yang luar biasa. Kerja-kerja Du Vigno sebenarnya membuka jalan ke sintesis insulin.

Sementara itu, kajian insulin berterusan. Kajian terhadap sifat-sifat terapeutik insulin telah memungkinkan untuk menegaskan bahawa kompleks zink dari beberapa molekul, yang dipanggil Zn-insulin, mempunyai kesan terapeutik yang lebih lama. Struktur kompleks ini ternyata sangat kompleks (ia mengandungi hampir 800 atom), oleh itu kaedah analisis fizikokimia terlibat. Pada tahun 1972, ahli biofisika Inggeris Dorothy Crowfoot-Hodgkin (pemenang Hadiah Nobel 1964 untuk menentukan struktur bahan aktif biologi dengan X-ray) menubuhkan struktur tiga dimensi kompleks kompleks ini.

Bahasa biokimia ringkas

Sebelum mempertimbangkan struktur molekul insulin, mari kita pelajari bagaimana biokimia menggambarkan molekul protein.

Semua protein adalah polimer yang rantai dipasang dari serpihan asid amino. Asid amino adalah sebatian organik yang mengandungi kumpulan amino NH2 dan kumpulan karboksil COOH. Hanya asid amino yang terlibat dalam pembentukan protein, di mana terdapat hanya satu atom karbon antara kumpulan amino dan kumpulan karboksil. Secara umum, mereka boleh diwakili oleh formula H2N - CH (R) -COOH. Kumpulan R yang melekat pada atom karbon (yang antara kumpulan amino dan karboksil) menentukan perbezaan antara asid amino yang membentuk protein. Kumpulan ini hanya boleh terdiri daripada atom karbon dan hidrogen, tetapi lebih kerap mengandungi, sebagai tambahan kepada C dan H, pelbagai kumpulan berfungsi. Daripada pelbagai asid amino sedia ada (secara teorinya, bilangan asid amino mungkin tidak terhad), hanya dua puluh, yang disebut asid amino "asas", terlibat dalam pembentukan protein. Untuk "pembinaan" insulin, alam semula jadi menggunakan 16 asid amino (daripada dua puluh dibenarkan) (Jadual 1).

nyatakan nama kimia insulin dan formula kimia

Molekul insulin dibentuk oleh dua rantai polipeptida yang mengandungi 51 residu asid amino: rantai A terdiri daripada 21 residu asid amino, rantai B terdiri daripada 30 residu asid amino. Rantai polipeptida disambungkan oleh dua jambatan disulfida melalui sisa-sisa sistein, ikatan disulfida ketiga terletak di rantai A.

Struktur utama insulin dalam spesies yang berbeza berbeza-beza, seperti yang penting dalam peraturan metabolisme karbohidrat. Insulin babi adalah yang paling dekat dengan manusia, yang berbeza dengan hanya satu residu asid amino: alanin terletak pada kedudukan 30 rantai insulin B porcine, dan threonine terletak dalam insulin manusia; Insulin sapi dicirikan oleh tiga residu asid amino.

Rantaian disambungkan kepada satu sama lain oleh dua jambatan disulfida (iaitu, masing-masing dibentuk oleh dua atom sulfur), dan jambatan disulfida ketiga menghubungkan asid amino rantai A yang jauh dari satu sama lain. Rantai yang dipadankan sebahagiannya membengkok dan melipat ke dalam struktur globular, dan konfigurasi molekul hormon ini adalah penting untuk manifestasi aktiviti biologinya.

Insulin

Insulin (dari bahasa Latin Insula - pulau) adalah hormon peptida yang terbentuk di dalam sel beta dari pankreas pulau Langerhans. Ia mempunyai kesan multifaceted pada metabolisme di hampir semua tisu. Kesan utama insulin adalah untuk mengurangkan kepekatan glukosa dalam darah. Ia pertama kali diasingkan oleh saintis Kanada F. Banting dan Ch. Best (1921-22).

Molekul insulin dibentuk oleh dua rantai polipeptida yang mengandungi 51 residu asid amino: rantai A terdiri daripada 21 residu asid amino, rantai B terdiri daripada 30 residu asid amino. Rantai polipeptida disambungkan oleh dua jambatan disulfida melalui sisa-sisa sistein, ikatan disulfida ketiga terletak di rantai A.

Struktur utama insulin dalam spesies yang berbeza berbeza-beza, seperti yang penting dalam peraturan metabolisme karbohidrat. Insulin babi adalah yang paling dekat dengan manusia, yang berbeza dengan hanya satu residu asid amino: alanin terletak pada kedudukan 30 rantai insulin B porcine, dan threonine terletak dalam insulin manusia; Insulin sapi dicirikan oleh tiga residu asid amino.

Biosintesis insulin melibatkan pembentukan dua prekursor yang tidak aktif, preproinsulin dan proinsulin, yang ditukar menjadi hormon aktif akibat daripada proteolisis berurutan. Biosintesis preproinsulin bermula dengan pembentukan peptida isyarat pada polyribosomes yang berkaitan dengan ER. Peptida isyarat menembusi lumen ER dan mengarahkan pertumbuhan rantaian polipeptida yang semakin meningkat ke dalam lumen ER. Selepas penghujung sintesis preproinsulin, isyarat peptida, yang merangkumi 24 residu asid amino, dilepaskan (Rajah 11-24).

Proinsulin (86 residu asid amino) memasuki alat Golgi, di mana, di bawah tindakan protease tertentu, ia dipotong di beberapa tempat untuk membentuk insulin (51 residu asid amino) dan C-peptida yang terdiri daripada 31 residu asid amino.

Insulin dan C-peptida dalam jumlah equimolar dimasukkan ke dalam butiran rahsia. Dalam granul, insulin menggabungkan dengan zink untuk membentuk dimers dan hexamers. Granules matang bersila dengan membran plasma, dan insulin dan C-peptida disembur ke dalam cecair ekstraselular akibat dari eksositosis. Selepas rembesan ke dalam darah, oligomer insulin hancur. T1 / 2 insulin dalam plasma darah adalah 3-10 minit, C-peptida - kira-kira 30 minit.

Peranan biologi - Insulin secara dramatik meningkatkan kebolehtelapan dinding otot dan sel lemak ke glukosa. Oleh kerana semua proses asimilasi glukosa berlaku di dalam sel-sel, dan insulin menggalakkan pengangkutan glukosa di dalamnya, ia memastikan penggunaan glukosa oleh badan, sintesis glikogen (rizab karbohidrat) dan pengumpulannya dalam serat otot. Dengan meningkatkan aliran glukosa ke dalam sel-sel tisu adiposa, insulin merangsang pembentukan lemak dalam tubuh. Di samping itu, insulin merangsang sintesis protein dalam sel, meningkatkan ketelapan dinding sel untuk asid amino.

Hyperglycemia - peningkatan paras gula darah.

Dalam keadaan hiperglikemia, pengambilan glukosa meningkatkan kedua-dua hati dan tisu periferi. Sebaik sahaja tahap glukosa meningkat, pankreas mula menghasilkan insulin.

Hipoglikemia adalah keadaan patologi yang dicirikan oleh pengurangan glukosa darah periferal di bawah normal (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.

Skim biosintesis insulin dalam sel-sel β dari pulau Langerhans. ER - retikulum endoplasma. 1 - pembentukan peptida isyarat; 2 - sintesis preproinsulin; 3 - belahan peptida isyarat; 4 - pengangkutan proinsulin ke peralatan Golgi; 5 - penukaran proinsulin kepada insulin dan C-peptida dan kemasukan insulin dan C-peptida dalam granul penyembur; 6 - rembesan insulin dan C-peptida.

Struktur insulin manusia. A. Struktur insulin primer. B. Model struktur tersier insulin (monomer): 1 - A-chain; 2 - B-rantaian; 3 - tapak pengikat reseptor

Glukagon adalah hormon sel alfa dari pulau-pulau kecil pankreas Langerhans. Dengan struktur kimia, glukagon adalah hormon peptida.

Molekul glukagon terdiri daripada 29 asid amino dan mempunyai berat molekul 3485 dalton. Glukagon ditemui pada tahun 1923 oleh Kimbell dan Merlin.

Tempat utama sintesis glukagon adalah sel-sel dari alat pankreas. Walau bagaimanapun, jumlah hormon ini agak banyak juga boleh dihasilkan di tempat lain di saluran gastrousus.

Glukagon disintesis dalam bentuk prekursor besar, proglucagon (mol Berat adalah kira-kira 9,000). Molekul yang lebih besar juga telah dijumpai, tetapi tidak jelas sama ada ia adalah prekursor glukagon atau peptida yang berkait rapat. Hanya 30-40% daripada "glucagon" immunoreaktif dalam akaun plasma untuk glukagon pankreas. Selebihnya adalah molekul yang lebih besar tanpa aktiviti biologi.

Dalam plasma, glukagon adalah dalam bentuk bebas. Oleh kerana ia tidak mengikat protein pengangkutan, separuh hayat glukagon adalah pendek (kira-kira 5 minit).

Pengaktifan hormon ini berlaku di hati di bawah tindakan enzim yang, dengan menahan ikatan antara Ser-2 dan Gln-3, mengalihkan dua asid amino dari N-terminus. Hati adalah halangan pertama dalam jalur glukagon yang disembur, dan kerana ia tidak mengaktifkan hormon ini dengan cepat, kandungannya dalam darah vein portal jauh lebih tinggi daripada pada darah periferal.

Glukagon hampir tidak mempunyai kesan pada glikogen otot rangka, nampaknya disebabkan oleh ketidakhadiran penerima reseptor glukagon. Glucagon menyebabkan peningkatan dalam rembesan insulin daripada sel-sel β pankreas yang sihat dan menghalang aktiviti insulin. Ini, nampaknya, salah satu mekanisme fisiologi untuk mengatasi hiperglikemia yang disebabkan oleh glukagon.

Glukagon mempunyai kesan inotropik dan kronotropik yang kuat terhadap miokardium akibat peningkatan pembentukan cAMP (iaitu, ia mempunyai kesan yang serupa dengan agonis β-adrenoreceptor, tetapi tanpa melibatkan sistem β-adrenergik dalam merealisasikan kesan ini). Hasilnya adalah peningkatan tekanan darah, peningkatan kadar jantung dan kekuatan.

Dalam kepekatan yang tinggi, glucagon menyebabkan kesan antispasmodik yang kuat, kelonggaran otot-otot lancar organ-organ dalaman, terutama usus, tidak diselesaikan oleh adenylate cyclase.

Glukagon terlibat dalam pelaksanaan tindak balas "hit atau run", meningkatkan ketersediaan substrat tenaga (khususnya, glukosa, asid lemak bebas, keto asid) untuk otot rangka dan meningkatkan bekalan darah ke otot rangka dengan meningkatkan kerja jantung. Di samping itu, glukagon meningkatkan rembesan catecholamines oleh medulla adrenal dan meningkatkan kepekaan tisu kepada katekolamin.

Glucagon adalah hormon pankreas. Tindakannya adalah bertentangan dengan insulin. Diabetis, tindakan bersama insulin dan glukagon ditunjukkan dalam fakta bahawa pengeluaran insulin yang tidak mencukupi disertai oleh peningkatan pengeluaran glukagon. Ia adalah tahap peningkatan glukagon hormon dalam darah yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa (hyperglycemia). Mekanisme tindakan glukagon jelas dilihat dalam rawatan diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin (iaitu kekurangan insulin). Dalam hal pengeluaran insulin yang tidak mencukupi, pankreas mengembangkan hiperglikemia (peningkatan paras gula darah) dan asidosis metabolik (peningkatan keasidan badan), yang dapat dicegah dengan mengurangkan kadar glukagon dalam darah. Untuk melakukan ini, menetapkan somatostatin (hormon pankreas), yang menghalang pengeluaran dan pembebasan glukagon ke dalam darah. Selepas itu, walaupun dalam ketiadaan lengkap insulin, tahap gula di dalam darah sedikit melebihi norma.

Peningkatan ketara dalam hormon glukagon darah adalah tanda glucagonoma (tumor adrenal). Dengan glucagonome, kelebihan glucagon menyumbang kepada peningkatan paras gula darah dan perkembangan diabetes mellitus.

Struktur utama molekul glukagon adalah seperti berikut: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg- Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH

Formula kimia insulin

Insulin adalah protein. Rumusan struktur yang dicadangkan oleh Sanger dibentangkan di bawah. Dalam insulin, dua rantai polipeptida dibezakan: satu besar terdiri daripada 30 residu asid amino yang mengandungi dua jambatan disulfmd, dan satu lagi, lebih pendek, yang terdiri daripada 21 residu asid amino yang mengandungi jambatan disulfida ketiga.

Struktur molekul insulin, diasingkan dari pankreas haiwan spesies yang berbeza, adalah berbeza. Oleh itu, dalam insulin babi dan paus, urutan residu asid amino Tre-Ser-Eli menggantikan Ala-Ser-Val antara jambatan disulfida rantai kecil dalam insulin lembu atau Ala-Gly-Val dalam insulin dari domba.

Insulin manusia berbeza daripada insulin babi di mana residu asid terminal terminal rantai panjang tidak alanin, tetapi threonine. Dalam insulin arnab dalam kedudukan ini adalah sisa serine. Walaupun perbezaan struktur molekul insulin tidak mempengaruhi aktiviti biologi, mereka menentukan spesies dan kekhususan imunologi hormon tersebut.

Insulin hampir tidak larut dalam air pada pH 5.3-5.4, bersamaan dengan titik isoelektriknya. Ia mempunyai berat molekul 5734. Insulin bertindak balas dengan kation divalen, terutamanya dengan ion zink, serta dengan protein utama seperti protin dan histon. Molekul insulin bertindak balas antara satu sama lain, dengan itu membentuk agregat yang lebih besar, berat molekul yang merupakan gandaan 5734.

Reaksi ini, yang boleh diterbalikkan, disertai dengan perubahan keterlarutan insulin. Oleh itu, dengan kehadiran ion zink, insulin kehilangan keterlarutannya dan meresap daripada penyelesaian dalam bentuk kristal. Zink adalah bahagian penting dalam molekul insulin; Setiap molekul hormon mengandungi 3 atom logam ini.

Alkalis menyebabkan ketidakaktifan insulin tidak dapat dipulihkan, disertai dengan pembebasan ammonia. Inaktifasi insulin tidak dapat dipulihkan juga berlaku semasa reaksi yang memusnahkan ikatan disulfida dalam molekul hormon. Seperti polipeptida lain, insulin dipecah dalam saluran gastrointestinal ke dalam asid amino penyusunnya.

Kehilangan alanin, berdiri di akhir atom karbon rantai panjang, tidak menjejaskan aktiviti biologi hormon itu. Walau bagaimanapun, jika asid aspartik yang terletak di dalam atom karbon terminal rantai pendek secara serentak dibongkar, selebihnya molekul insulin didapati tidak aktif. Hormon ini juga kehilangan aktivitinya apabila kumpulan fenolik atau karboksil asetilasi dan apabila menghidupkan residu tirosin.

Insulin adalah hormon termuda.

Struktur

Insulin adalah protein yang terdiri daripada dua rantaian peptida A (21 asid amino) dan B (30 asid amino) yang dikaitkan dengan jambatan disulfide. Secara keseluruhannya, 51 asid amino terdapat dalam insulin manusia yang matang dan berat molekulnya adalah 5.7 kDa.

Sintesis

Insulin disintesis dalam sel-sel β-pankreas dalam bentuk preproinsulin, di end-N yang merupakan urutan isyarat terminal 23 asid amino, yang berfungsi sebagai konduktor untuk seluruh molekul ke dalam rongga retikulum endoplasma. Di sini, urutan terminal segera dipadamkan dan proinsulin diangkut ke radas Golgi. Pada peringkat ini, rantaian A, rantai B dan C-peptida hadir dalam molekul proinsulin (menghubungkan adalah penyambung). Dalam alat Golgi, proinsulin dibungkus dalam butiran rahsia bersama dengan enzim yang diperlukan untuk "kematangan" hormon tersebut. Apabila granul bergerak ke membran plasma, jambatan disulfida terbentuk, pengikat C-peptida dipotong (31 asid amino), dan molekul insulin akhir terbentuk. Dalam granul siap, insulin berada dalam keadaan kristal dalam bentuk hexamer yang terbentuk dengan penyertaan dua ion Zn 2+.

Skim Synthesis Insulin

Peraturan sintesis dan rembesan

Rembesan insulin berlaku secara berterusan, dan kira-kira 50% daripada insulin yang dikeluarkan dari sel-sel β sama sekali tidak dikaitkan dengan pengambilan makanan atau pengaruh lain. Pada siang hari, pankreas mengeluarkan kira-kira 1/5 daripada rizab insulin di dalamnya.

Perangsang utama rembesan insulin adalah peningkatan dalam kepekatan glukosa dalam darah di atas 5.5 mmol / l, rembesan maksimum mencapai 17-28 mmol / l. Ciri khas rangsangan ini adalah peningkatan biphasic dalam rembesan insulin:

  • Fasa pertama berlangsung 5-10 minit dan kepekatan hormon boleh meningkat 10 kali ganda, setelah jumlahnya menurun,
  • Fasa kedua bermula kira-kira 15 minit selepas permulaan hyperglycemia dan berterusan sepanjang tempohnya, menyebabkan peningkatan tahap hormon sebanyak 15-25 kali.

Semakin lama kepekatan darah kekal, lebih banyak bilangan sel-sel β disambungkan kepada rembesan insulin.

Induksi sintesis insulin berlaku dari saat penembusan glukosa ke dalam sel ke terjemahan mRNA insulin. Ia dikawal oleh peningkatan dalam transkripsi gen insulin, peningkatan kestabilan mRNA insulin dan peningkatan terjemahan mRNA insulin.

Pengaktifan rembesan insulin

1. Selepas penetrasi glukosa ke dalam sel-sel β (melalui GluT-1 dan GluT-2), fosforilasi oleh hexokinase IV (glucokinase, mempunyai afinosa yang rendah untuk glukosa),

2. Selanjutnya, glukosa dioksidakan oleh aerobik, sementara kadar pengoksidaan glukosa bergantung secara linear pada kuantiti,

3. Akibatnya, ATP terkumpul, jumlahnya juga bergantung kepada kepekatan glukosa dalam darah,

4. Pengumpulan ATP merangsang penutupan saluran K + ionik, yang menyebabkan depolarisasi membran,

5. Depolarization membran membawa kepada pembukaan saluran Ca 2+ berpotensi yang berpotensi dan kemasukan ion Ca 2+ ke dalam sel,

6. Pengambilan ion Ca 2+ mengaktifkan phospholipase C dan mencetuskan mekanisme penuding isyarat kalsium-phospholipid dengan pembentukan DAG dan inositol-triphosphate (IF3),

7. Penampilan IF3 di sitosol membuka saluran Ca 2+ dalam retikulum endoplasma, yang mempercepatkan pengumpulan Ca 2+ ion dalam sitosol,

8. Peningkatan ketara dalam kepekatan ion Ca 2+ di dalam sel membawa kepada pemindahan granul penyembur ke membran plasma, gabungannya dengannya dan exocytosis kristal insulin matang ke luar,

9. Seterusnya, kerosakan kristal, pemisahan ion Zn2 ​​+ dan pembebasan molekul insulin aktif ke dalam aliran darah.

Skim peraturan intraselular sintesis insulin dengan penyertaan glukosa

Mekanisme utama yang dijelaskan dapat diselaraskan dalam satu arah atau yang lain di bawah pengaruh beberapa faktor lain, seperti asid amino, asid lemak, hormon gastrointestinal dan hormon lain, regulasi saraf.

Daripada asid amino, lisin dan arginin paling banyak menjejaskan rembesan hormon. Tetapi dengan sendirinya, mereka hampir tidak merangsang rembesan, kesannya bergantung kepada kehadiran hiperglikemia, iaitu. Asid amino hanya mempercepatkan tindakan glukosa.

Asid lemak bebas juga merupakan faktor yang merangsang rembesan insulin, tetapi juga hanya dengan kehadiran glukosa. Apabila hipoglikemia mereka mempunyai kesan yang bertentangan, menekan ungkapan gen insulin.

Logik adalah kepekaan positif terhadap rembesan insulin terhadap tindakan hormon saluran pencernaan - incretin (polipeptida insulinotropic bergantung kepada enteroglucagon dan glucose), cholecystokinin, secretin, gastrin, polipeptida menghalang gastrik.

Secara klinikal penting dan sedikit sebanyak berbahaya adalah peningkatan rembesan insulin dengan pendedahan yang berpanjangan kepada hormon somatotropik, ACTH dan glucocorticoids, estrogen, progestin. Ini meningkatkan risiko pengurangan sel-sel β, penurunan sintesis insulin dan berlakunya diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin. Ini boleh diperhatikan apabila menggunakan hormon ini dalam terapi atau patologi yang berkaitan dengan hiperfungsi mereka.

Peraturan syaraf sel β pankreas termasuk peraturan adrenergik dan cholinergik. Apa-apa tekanan (emosi dan / atau penuaan fizikal, hipoksia, hipotermia, kecederaan, luka bakar) meningkatkan aktiviti sistem saraf simpatetik dan menghalang rembesan insulin kerana pengaktifan α2-adrenoreceptors. Sebaliknya, rangsangan β2-adrenoreceptor membawa kepada peningkatan rembesan.

Rembesan insulin juga dikawal oleh n.vagus, yang pada gilirannya dikawal oleh hipotalamus, yang sensitif terhadap kepekatan glukosa darah.

Sasaran

Semua tisu yang mempunyai reseptor untuknya boleh dikelaskan sebagai organ sasaran insulin. Reseptor insulin dijumpai pada hampir semua sel kecuali sel saraf, tetapi dalam kuantiti yang berbeza. Sel-sel saraf tidak mempunyai reseptor insulin, kerana ia hanya tidak menembusi halangan darah-otak.

Reseptor insulin adalah glikoprotein yang dibina dari dua dimer, masing-masing terdiri daripada α- dan β-subunit, (αβ)2. Kedua-dua subunit dikodkan oleh satu gen kromosom 19 dan dibentuk sebagai hasil daripada proteolisis separa pendahulunya. Separuh hayat reseptor adalah 7-12 jam.

Apabila insulin mengikat kepada reseptor, pengubahan reseptor berubah dan mereka saling mengikat, membentuk mikrogregat.

Pengikatan insulin kepada reseptor ini memulakan litar enzimatik tindak balas fosforilasi. Pertama sekali, sisa tyrosin autofosforilasi pada domain intraselular reseptor itu sendiri. Ini mengaktifkan reseptor dan membawa kepada fosforilasi sisa serina pada protein khas yang dipanggil substrat reseptor insulin (SIR, atau lebih kerap IRS dari substrat reseptor insulin bahasa Inggeris). Terdapat empat jenis IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Juga, substrat reseptor insulin termasuk protein Grb-1 dan Shc, yang berbeza daripada urutan asid amino IRS.

Dua mekanisme untuk menyedari kesan insulin

Peristiwa selanjutnya dibahagikan kepada dua bahagian:

1. Proses yang berkaitan dengan pengaktifan fosfoinositol-3-kinase - terutamanya mengawal tindak balas metabolik metabolisme protein, karbohidrat dan lipid (kesan cepat insulin yang cepat dan cepat). Ini juga merangkumi proses yang mengawal aktiviti pengangkut glukosa dan penyerapan glukosa.

2. Reaksi yang berkaitan dengan aktiviti enzim MAP kinase - secara amnya, mereka mengawal aktiviti kromatin (kesan perlahan dan perlahan insulin).

Walau bagaimanapun, subdivisi itu bersyarat, kerana terdapat enzim dalam sel yang sensitif terhadap pengaktifan kedua-dua jalan lata.

Reaksi yang berkaitan dengan aktiviti phosphatidyl inositol-3-kinase

Selepas pengaktifan, protein IRS dan beberapa protein tambahan menyumbang kepada penetapan enzim heterodimer phosphoinositol-3-kinase yang mengandungi p85 peraturan (nama berasal dari protein MM 85 kDa) dan subunit p110 pemangkin pada membran. Phosphorylates ini kinase membran fosfatidil inositol fosfat pada kedudukan ke-3 untuk phosphatidyl inositol-3,4-diphosphate (PIP2) dan sebelum phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3). Dianggap sebagai pip3 boleh bertindak sebagai jangkar membran untuk unsur-unsur lain di bawah tindakan insulin.

Kesan fosfatidylinositol-3-kinase pada phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Selepas pembentukan fosfolipid ini, kinase protein PDK1 (diaktifkan protein kinase-1 3-fosfoinositide) diaktifkan, yang, bersama-sama dengan kinase protein DNA (DNA-PK, kinase protein yang bergantung kepada DNA-DNA), dua kali phosphorylates protein kinase B AKT1, Bahasa Inggeris RAC-alpha serine / threonine-protein kinase), yang dilampirkan pada membran melalui PIP3.

Fosforilasi mengaktifkan protein kinase B (AKT1), ia meninggalkan membran dan bergerak ke sitoplasma dan nukleus sel, di mana ia memfilterkan banyak protein sasaran (lebih daripada 100 keping), yang memberikan tindak balas selular lebih lanjut:

Mekanisme phosphoinositol 3-kinase tindakan insulin
  • khususnya, ia adalah tindakan protein kinase B (AKT1) yang membawa kepada pergerakan pengangkut glukosa GluT-4 ke membran sel dan penyerapan glukosa oleh myosit dan adiposit.
  • juga, sebagai contoh, phosphorylates protein kinase B (AKT1) yang aktif dan mengaktifkan fosfodiesterase (PDE), yang menghidrolisis cAMP ke AMP, dengan keputusan bahawa kepekatan cAMP di sel target menurun. Sejak, dengan penyertaan cAMP, protein kinase A diaktifkan, merangsang glikogen TAG-lipase dan fosforilasi, akibat insulin dalam adiposit, lipolisis ditekankan, dan di hati - glikogenolisis dihentikan.
Reaksi Pengaktifan Phosphodiesterase
  • Satu lagi contoh adalah tindakan protein kinase B (AKT) pada kinase glikogen sintase. Fosforilasi kinase ini tidak aktif. Akibatnya, ia tidak dapat bertindak ke atas sintesis glikogen, phosphorylate dan tidak aktif. Oleh itu, kesan insulin menyebabkan pengekalan sintesis glikogen dalam bentuk aktif dan sintesis glikogen.

Reaksi yang berkaitan dengan pengaktifan laluan kinase MAP

Pada permulaan laluan ini, satu lagi substrat reseptor insulin dimainkan - protein Shc (Src (domain homologi 2 yang mengandungi) mengubah protein 1), yang mengikat kepada reseptor insulin diaktifkan (autofosforikasikan). Selanjutnya, protein Shc berinteraksi dengan protein Grb (protein terikat reseptor faktor pertumbuhan) dan memaksanya untuk menyertai reseptor.

Juga dalam membran sentiasa hadir protein Ras, yang dalam keadaan tenang yang berkaitan dengan KDNK. Dekat protein Ras terdapat protein "tambahan" - GEF (faktor penukaran GTF) dan SOS (anak lelaki tanpa tujuh) dan protein GAP (faktor pengaktifan GTPase).

Pembentukan kompleks protein Shc-Grb mengaktifkan kumpulan GEF-SOS-GAP dan membawa kepada penggantian GDP oleh GTP dalam protein Ras, yang menyebabkan pengaktifannya (kompleks Ras-GTP) dan penghantaran isyarat kepada kinase protein Raf-1.

Apabila mengaktifkan kinase protein Raf-1, ia melekat pada membran plasma, memfosikan kinase tambahan pada tyrosin, serina dan sisa threonine, dan juga berinteraksi serentak dengan reseptor insulin.

Di samping itu, aktifkan phosphorylate Raf-1 (mengaktifkan) MAPK-K, kinase protein MAPK (kinase protein mitogen bahasa Inggeris, juga dikenali sebagai MEK, Bahasa Inggeris MAPK / ERK kinase) yang seterusnya memfilmkan enzim MAPK (kinase MAPK, atau ERK, kinase yang terkawal isyarat ekstraselular).

1. Selepas mengaktifkan MAP-kinase, secara langsung atau melalui kinase tambahan phosphorylates protein sitoplasma, mengubah aktiviti mereka, sebagai contoh:

  • pengaktifan fosfolipase A2 menghasilkan penyingkiran asid arakidonik dari fosfolipid, yang kemudian ditukar menjadi eikosanoid,
  • pengaktifan kinase ribosomal mencetuskan proses terjemahan protein,
  • Pengaktifan phosphatases protein membawa kepada dephosphorylation banyak enzim.

2. Kesan yang sangat besar ialah pemindahan isyarat insulin ke nukleus. MAP kinase secara bebas phosphorylates dan dengan itu mengaktifkan beberapa faktor transkripsi, memastikan membaca gen tertentu penting untuk pembahagian, pembezaan dan respons selular yang lain.

Jalur yang bergantung kepada MAP untuk kesan insulin

Salah satu protein yang dikaitkan dengan mekanisme ini ialah faktor transkripsi CREB (maklum balas unsur CAMP tindak balas bahasa Inggeris). Dalam keadaan yang tidak aktif, faktor itu dikurangkan dan tidak menjejaskan transkripsi. Di bawah tindakan menghidupkan isyarat, faktor itu mengikat rangkaian tertentu CRE-DNA (unsur-unsur tindak balas CAMP), memperkuat atau melemahkan bacaan maklumat dari DNA dan pelaksanaannya. Selain laluan MAP-kinase, faktor sensitif terhadap jalur isyarat yang berkaitan dengan protein kinase A dan calcium-calmodulin.

Kelajuan kesan insulin

Kesan biologi insulin dibahagikan dengan kadar perkembangan:

Kesan yang sangat pantas (saat)

Kesan ini dikaitkan dengan perubahan dalam pengangkutan transmembran:

1. Pengaktifan Na + / K + -PATPase, yang menyebabkan pelepasan ion Na + dan kemasukan ion K + ke dalam sel, yang menyebabkan hiperpolarisasi membran sel sensitif insulin (kecuali hepatosit).

2. Pengaktifan penukar Na + / H + pada membran sitoplasma dari banyak sel dan keluar dari sel ion H + sebagai pertukaran untuk ion Na +. Kesan ini penting dalam patogenesis hipertensi dalam diabetes mellitus jenis 2.

3. Penghambatan membran Ca 2+ -ATPases membawa kepada pengekalan ion Ca 2+ dalam sitosol sel.

4. Keluar dari membran myocytes dan adipocy pengangkut glukosa GluT-4 dan peningkatan 20-50 kali jumlah pengangkutan glukosa ke dalam sel.

Kesan cepat (minit)

Kesan cepat terdiri daripada perubahan kadar fosforilasi dan dephosphorylation enzim metabolik dan protein pengawalseliaan. Akibatnya, aktiviti meningkat.

  • glikogen sintetik (penyimpanan glikogen)
  • glucokinase, phosphofructokinase dan pyruvate kinase (glikolisis)
  • pyruvate dehydrogenase (mendapatkan asetil-SKOA)
  • HMG-Scoa reductase (sintesis kolesterol),
  • asetil-Sko-karboksilase (sintesis asid lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (laluan pentos fosfat),
  • fosfodiesterase (pemberhentian kesan menggerakkan hormon adrenalin, glukagon, dan sebagainya).

Kesan perlahan (minit ke jam)

Kesan perlahan ialah perubahan dalam kadar transkripsi gen protein yang bertanggungjawab untuk metabolisme, pertumbuhan dan pembahagian sel, contohnya:

1. Induksi sintesis enzim

  • glucokinase dan pyruvate kinase (glikolisis),
  • Lyase ATP-sitrat, asetil-SCA-karboksilase, sintetik asid lemak, cytosolic malate dehydrogenase (sintesis asid lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (laluan pentos fosfat),

2. Penindasan sintesis mRNA, sebagai contoh, untuk PEP carboxykinase (gluconeogenesis).

3. Meningkatkan fosforilasi serum protein ribosom S6, yang menyokong proses terjemahan.

Kesan yang sangat perlahan (jam ke sehari)

Kesan yang sangat lambat menyedari mitogenesis dan pembiakan sel. Sebagai contoh, kesan ini termasuk

1. Meningkatkan hati sintesis somatomedin, bergantung kepada hormon pertumbuhan.

2. Meningkatkan pertumbuhan sel dan proliferasi dalam sinergi dengan somatomedin.

3. Peralihan sel dari fasa G1 ke fasa S kitaran sel.

Patologi

Hypofunction

Diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin dan bukan insulin. Untuk mendiagnosis patologi ini di klinik secara aktif menggunakan ujian tekanan dan penentuan kepekatan insulin dan C-peptida.

Insulin

Struktur kimia

Insulin - (dari bahasa Latin Insula - pulau) - hormon peptida, ia terbentuk di sel beta di pulau-pulau kecil Langerhans pankreas. Molekul insulin terdiri daripada dua rantai polipeptida, yang merangkumi 51 residu asid amino: rantai A terdiri daripada 21 residu asid amino, rantai B terdiri daripada 30 residu asid amino. Rantai polipeptida disambungkan oleh dua jambatan disulfida melalui sisa-sisa sistein, ikatan disulfida ketiga berada dalam rantaian A.

Struktur utama insulin dalam spesies biologi yang berlainan mempunyai beberapa perbezaan, sama seperti peranan dalam pengawalseliaan metabolisme karbohidrat berbeza. Paling serupa dengan insulin babi manusia, mereka berbeza dalam satu residu asid amino: Alanine berada dalam kedudukan 30 rantai insulin porcine B, dan dalam insulin manusia ada threonine; Insulin biji berbeza tiga sisa asid amino.

Rantai disambungkan ke satu sama lain melalui dua jambatan disulfide (ternyata masing-masing terbentuk oleh dua atom sulfur), dan jambatan disulfida ketiga bertindak sebagai penghubung antara asid amino rantai A jauh dari satu sama lain. Rantai yang terhubung sedikit membengkok dan melipat ke dalam struktur globular; ia adalah konfigurasi molekul hormon yang penting untuk manifestasi aktiviti biologinya.

Ketara menjejaskan metabolisme di hampir semua tisu. Oleh struktur kimianya, sebatian ini adalah antara polipeptida dan protein. Insulin terbentuk dalam pankreas haiwan dan manusia. Dalam sel beta pankreas, insulin terbentuk daripada prekursor, proinsulin, polipeptida daripada 84 residu asid amino yang tidak mempamerkan aktiviti grammen. Insulin adalah agen khusus yang cenderung menurunkan gula, ia juga mengawal metabolisme karbohidrat; menjejaskan peningkatan dalam penyerapan glukosa oleh tisu dan membantu ia berubah menjadi glikogen, juga memudahkan penembusan glukosa ke dalam sel-sel tisu. Insulin tidak hanya memantau kesan hipoglikemik, ia mempunyai beberapa kesan lain: ia memberi kesan kepada peningkatan dalam kedai glikogen otot, mempunyai kesan merangsang pada sintesis peptida, mengurangkan penggunaan protein. Dalam sesetengah sukan, ubat ini dinilai kerana fakta bahawa ia mempunyai kesan anabolik yang ketara.

Latar belakang sejarah

Fungsi utama insulin adalah untuk menyediakan sel badan dengan bahan tenaga penting - glukosa.

Sekiranya terdapat kekurangan insulin, sel-sel tidak mempunyai keupayaan untuk menyerap glukosa, terdapat proses pengumpulan darah, dan tisu-tisu dan organ-organ yang mudah terdedah kepada kelaparan tenaga. Dengan kekurangan insulin, penyakit yang sangat serius (diabetes) boleh mula berkembang.

Sehingga permulaan abad XX. Pesakit kencing manis meninggal dunia pada usia kanak-kanak atau muda, disebabkan perkembangan komplikasi yang disebabkan oleh penyakit ini, hampir tidak ada yang hidup lebih dari 5-7 tahun selepas bermulanya penyakit ini.

Hanya pada akhir abad ke-19, pankreas memainkan peranan dalam perkembangan diabetes mellitus. Pada tahun 1869, di Berlin, Paul Langergans, 22 tahun, sebagai pelajar perubatan pada masa itu, menjalankan penyelidikan menggunakan mikroskop untuk struktur pankreas. Dia menyedari sel-sel yang tidak diketahui yang mencipta kumpulan yang tersebar secara merata ke seluruh kelenjar. Walaupun demikian, fungsi sel-sel ini, yang kemudiannya dinamakan sempena pelajar sebagai pulau kecil Langerhans, terus tidak diterokai.

Beberapa lama kemudian, Ernst Lako membuat hipotesis bahawa pankreas terlibat dalam proses penghadaman. Pada tahun 1889, ahli fisiologi Jerman Oscar Minkowski cuba membuktikan bahawa kenyataan ini tidak ada kaitan dengan realiti. Untuk tujuan ini, dia membuat eksperimen di mana dia mengeluarkan kelenjar dari anjing yang sihat. Beberapa hari selepas percubaan bermula, pembantu Minkowski, yang memantau keadaan haiwan makmal, menyedari bahawa banyak lalat telah terbang ke air kencing anjing eksperimen.

Mengadakan kajian air kencing, di mana ia mendapati bahawa anjing yang tidak mempunyai pankreas, dengan air kencing merembeskan gula. Ini adalah pemerhatian pertama yang menunjukkan bahawa terdapat beberapa hubungan antara kerja pankreas dan perkembangan diabetes. Pada tahun 1901, Eugene Opie membuktikan bahawa diabetes berkembang akibat gangguan dalam struktur pankreas (pemusnahan lengkap atau sebahagian dari pulau-pulau Langerhans).

Orang pertama yang mengasingkan insulin dan berjaya memohon untuk merawat pesakit, adalah ahli fisiologi Kanada Frederick Banting. Dia cuba menyembuhkan penyakit kencing manis kerana hakikat bahawa dua sahabatnya meninggal dunia akibat penyakit itu. Sebelum ini, banyak penyelidik yang memahami peranan pankreas dalam perkembangan diabetes mellitus, cuba mengasingkan bahan yang mempengaruhi paras gula darah. Malangnya, semua percubaan gagal.

Ini sebahagiannya disebabkan oleh fakta bahawa enzim pankreas (terutamanya trypsin) berjaya sekurang-kurangnya memecahkan molekul protein insulin sebelum mereka dapat diasingkan dari ekstrak tisu kelenjar. Pada tahun 1906, Georg Ludwig Zeltser dapat mencapai kejayaan tertentu dalam mengurangkan kadar glukosa darah anjing-anjing eksperimen dengan menggunakan ekstrak pankreas, tetapi dia gagal meneruskan kerjanya. Scott pada tahun 1911 di University of Chicago bekerja dengan ekstrak pankreas, dia mendapati sedikit penurunan dalam glycosuria dalam haiwan eksperimen. Oleh kerana pengurus projek tidak dapat meyakinkan kepentingan penyelidikan, mereka dihentikan.

Kesan yang sama dicapai oleh Israel Kleiner pada tahun 1919, dia tidak dapat menyelesaikan tugasnya, sejak Perang Dunia Pertama bermula.

Kerja yang sama pada 1921 diterbitkan oleh profesor fisiologi Sekolah Perubatan Romania, Nicola Paulesco. Ramai penyelidik, bukan sahaja di Romania, percaya bahawa itu adalah saintis ini yang menemui insulin. Walau bagaimanapun, kelebihan peruntukan insulin, serta penggunaannya yang berjaya adalah tepat kepada Frederick Banting.

Banting bekerja sebagai pensyarah junior di Jabatan Anatomi dan Fisiologi di sebuah universiti di Kanada, dan diketuai oleh Profesor John MacLeod, yang ketika itu dianggap pakar besar dalam isu-isu berkaitan diabetes. Banting cuba torofi pankreas dengan mengikat salurannya (kanal) selama 6-8 minggu, sambil mengekalkan pulau kecil Langerhans tidak berubah daripada kesan enzim pankreas, dan mendapatkan ekstrak tulen dari sel-sel pulau kecil ini.

Seorang makmal, pembantu, dan anjing eksperimen perlu menjalankan percubaan ini; Banting tidak mempunyai semua ini.

Untuk mendapatkan bantuan, beliau berpaling kepada Profesor John MacLeod, yang menyedari segala kegagalan sebelumnya dengan hormon pankreas. Dalam hal ini, dia mula-mula menolak Banting. Walaupun demikian, Banting terus bertahan dan pada musim bunga tahun 1921 lagi meminta MacLeod memberi kebenaran untuk bekerja di makmal selama sekurang-kurangnya dua bulan. Kerana kenyataan bahawa MacLeod merancang untuk pergi ke Eropah, masing-masing, makmal itu bebas, dia memberikan persetujuannya. Sebagai pembantu, Banting diberikan pelajar tahun ke 5, Charles Best, yang pandai dalam kaedah untuk menentukan gula darah dan air kencing.

Untuk melakukan eksperimen yang memerlukan banyak wang, Banting menjual hampir semua yang dia miliki.

Beberapa anjing diikat dengan saluran pankreas dan mula menunggu atrofinya. Pada 27 Julai 1921, ekstrak pankreas atrophied diberikan kepada seekor anjing yang tidak mempunyai pankreas, dan yang berada di dalam precoma. Selepas beberapa jam, anjing itu mengalami penurunan dalam gula darah dan air kencing, dan aseton hilang.

Kemudian ekstrak pancreas disuntikkan untuk kedua kalinya, dan ia hidup selama 7 hari lagi. Ia mungkin bahawa ia mungkin untuk melanjutkan kehidupan anjing untuk beberapa waktu, tetapi penyelidik kehabisan stok ekstrak. Ini kerana hakikat bahawa mendapatkan insulin dari pankreas anjing adalah kerja yang sangat susah dan panjang.

Selanjutnya, Banting dan Best mula mengeluarkan ekstrak dari pankreas betis yang belum lahir, yang belum lagi menghasilkan enzim pencernaan, tetapi telah menghasilkan jumlah insulin yang mencukupi. Jumlah insulin kini cukup untuk mengekalkan anjing eksperimen hidup hingga 70 hari. Pada masa MacLeod kembali dari Eropah dan secara beransur-ansur menjadi berminat dengan kerja Banting dan Best, dia memutuskan untuk menyambungkan semua kakitangan makmal itu. Banting dari awal yang dipanggil ekstrak pankreas yang diperoleh, tetapi kemudian dia mendengar cadangan McLeod dan menamakan semula insulin (dari bahasa Latin insula - "pulau").

Ujian insulin terus berjaya. Pada 14 November 1921, Banting dan Best melaporkan mengenai hasil penyelidikan mereka pada pertemuan Kelab Jurnal Fisiologi Universiti Toronto. Sebulan kemudian, mereka bercakap mengenai kejayaan mereka dalam Persatuan Fisiologi Amerika di New Haven.

Jumlah ekstrak yang diperoleh dari pankreas lembu yang disembelih di rumah sembelih mula meningkat dengan pesat, dan seorang pakar diperlukan untuk memastikan pemurnian halus insulin. Untuk tujuan ini, pada akhir tahun 1921, MacLeod menjemput ahli biokimia yang terkenal, James Collip untuk bekerja, dia dengan cepat mencapai hasil yang baik dalam pemurnian insulin. Menjelang Januari 1922, Banting dan Best memutuskan untuk memulakan ujian klinikal pertama insulin pada manusia.

Pertama, saintis memperkenalkan 10 unit konvensional insulin kepada satu sama lain, dan hanya kemudian - kepada seorang sukarelawan. Mereka menjadi budak lelaki berusia 14 tahun, Leonard Thompson, yang menderita diabetes. Dia diberi suntikan pertama pada 11 Januari 1922, tetapi ia tidak berjaya sepenuhnya. Sebabnya ialah ekstrak itu tidak cukup dibersihkan, alahan mula berkembang. Untuk 11 hari akan datang, Collip bekerja keras di makmal untuk meningkatkan ekstrak, dan pada 23 Januari kanak-kanak itu diberikan suntikan kedua insulin.

Setelah memasuki insulin, budak itu dengan cepat mula bertambah baik - dia adalah orang pertama yang bertahan terima kasih kepada insulin. Beberapa lama kemudian, Banting menyelamatkan rakannya, doktor Joe Gilchrist, dari kematian yang tidak dapat dielakkan.

Berita bahawa insulin pertama kali diterapkan pada 23 Januari 1922 dengan cepat menjadi sensasi internasional. Banting dan rakan-rakannya menghidap beratus-ratus orang yang menghidap diabetes, terutama dengan bentuk yang teruk. Orang ramai menghantar banyak surat yang meminta rawatan, ada yang datang terus ke makmal. Walaupun begitu, pada masa itu terdapat banyak kekurangan - penyediaan insulin belum diseragamkan, tidak ada cara untuk mengawal diri, dan dos yang diberikan ditaksir secara kasar, dengan mata. Dalam hal ini, tindak balas hipoglikemik badan sering berlaku apabila tahap glukosa turun di bawah normal.

Walaupun semua ini, pengenalan insulin ke dalam amalan perubatan seharian terus bertambah baik.

University of Toronto mula menjual lesen pengeluaran insulin kepada syarikat-syarikat farmaseutikal, dan pada tahun 1923 ia menjadi tersedia untuk semua pesakit kencing manis.

Lily (AS) dan Novo Nordisk (Denmark) telah mendapat kebenaran untuk mengeluarkan ubat-ubatan, dan mereka kini menjadi pemimpin dalam bidang ini. Bantingu pada tahun 1923, University of Toronto menganugerahkan ijazah Doktor Sains, dia dipilih sebagai profesor. Di samping itu, ia telah memutuskan untuk membuka kajian khas perubatan untuk Banting dan Best, mereka diberikan gaji peribadi yang tinggi.

Pada tahun 1923, Banting dan Mcleod dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan, yang mereka berkongsi secara sukarela dengan Best and Collip.

Pada tahun 1926, saintis perubatan Abel disintesis untuk mensintesis insulin dalam bentuk kristal. Selepas 10 tahun, penyelidik Denmark, Hagedorn memperoleh insulin berpanjangan (dilanjutkan), dan 10 tahun kemudian dia mencipta protagin neutral Hagerdon, yang masih merupakan salah satu jenis insulin yang paling popular.

Komposisi kimia insulin telah ditubuhkan oleh ahli biologi molekular British Frederick Sanger, yang dianugerahkan Hadiah Nobel pada tahun 1958 untuk ini. Insulin adalah protein pertama, urutan asid amino yang diuraikan sepenuhnya.

Struktur spasial molekul insulin didirikan menggunakan kaedah difraksi sinar-X pada 1990-an. Dorothy Crouft Hodgkin, beliau juga dianugerahkan Hadiah Nobel.

Selepas Banting memperoleh insulin lembu, insulin yang diperoleh dari kelenjar pankreas babi dan lembu, serta haiwan lain (contohnya ikan paus dan ikan), diperiksa.

Molekul insulin manusia terdiri daripada 51 asid amino. Insulin babi berbeza hanya dengan satu asid amino, insulin lembu - dalam tiga, tetapi ini tidak menghalang mereka daripada menormalkan tahap gula dengan baik. Walaupun begitu, insulin asal haiwan mempunyai kelemahan yang besar - di kebanyakan pesakit ia menyebabkan reaksi alahan. Dalam hal ini, kerja lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan insulin. Pada tahun 1955, menguraikan struktur insulin manusia, dan mula bekerja pada peruntukannya.
Buat kali pertama ini dilakukan pada tahun 1981 oleh saintis Amerika Gilbert dan Lomedico. Beberapa waktu kemudian, insulin muncul, yang diperolehi daripada yis roti oleh kejuruteraan genetik. Insulin merupakan protein manusia pertama, yang disintesis pada tahun 1978 oleh bakteria yang diubahsuai secara genetik E. coli. Dari saat itu, era baru bermula dalam bioteknologi. Sejak tahun 1982, syarikat Amerika Genentech telah menghasilkan insulin manusia, yang disintesis dalam bioreaktor. Ia tidak menyebabkan reaksi alahan.

Tindakan farmakologi (mengikut pengilang)

Insulin adalah agen yang merendahkan gula dan mempunyai keupayaan untuk mengawal metabolisme karbohidrat; meningkatkan penyerapan glukosa oleh tisu dan menyumbang kepada penukaran kepada glikogen, selain itu memudahkan penembusan glukosa ke dalam sel-sel tisu.

Di samping menyediakan tindakan hipoglikemik (menurunkan tahap gula dalam darah), insulin mempunyai beberapa kesan lain: ia meningkatkan kedai glikogen otot, merangsang sintesis peptida, mengurangkan penggunaan protein, dan sebagainya.

Kesan insulin disertai oleh rangsangan atau perencatan (perencatan) enzim tertentu; Glikogen sintetik, piruvat dehidrogenase, hexokinase dirangsang; lipase menghalang, yang mengaktifkan asid lemak tisu adipose, lipase lipase, yang mengurangkan "penyerapan" serum darah selepas makan yang kaya dengan lemak.

Tahap biosintesis dan rembesan (ekskresi) insulin bergantung kepada kandungan glukosa dalam darah. Dengan peningkatan kepekatannya, rembesan insulin dipertingkatkan oleh pankreas; penurunan kepekatan glukosa darah melambatkan rembesan insulin.

Tindakan insulin secara langsung berkaitan dengan interaksinya dengan reseptor tertentu, yang terletak pada membran plasma sel, dan pembentukan kompleks reseptor insulin. Reseptor insulin, bersama-sama dengan insulin, memasuki sel, di sana ia memberi kesan kepada proses phospholation protein selular; mekanisme tindakan tindak lanjut intraselular tidak diketahui sepenuhnya.

Aktiviti insulin ditentukan secara biologi (dengan keupayaan untuk menurunkan kepekatan glukosa dalam darah arnab sihat) dan salah satu kaedah fizikokimia (oleh elektroforesis di atas kertas atau oleh kromatografi di atas kertas). Untuk satu unit tindakan (ED), atau unit antarabangsa (IE), lakukan aktiviti 0.04082 mg insulin kristal.

Kesan metabolik insulin

  1. Memperbaiki pengambilan sel glukosa dan bahan-bahan lain;
  2. Mengaktifkan enzim glikolisis utama;
  3. Meningkatkan keamatan sintesis glikogen - insulin memaksa penyimpanan glukosa oleh sel-sel hati dan otot oleh polimerisasi ke dalam glikogen;
  4. Mengurangkan keamatan glukoneogenesis - menurunkan penciptaan glukosa dari pelbagai bahan bukan karbohidrat (protein dan lemak) di hati.

Tindakan Insulin Anabolik

  • Mempengaruhi peningkatan penyerapan asid amino oleh sel (terutamanya leucine dan valine);
  • Meningkatkan pergerakan ion kalium ke dalam sel, serta magnesium dan fosfat;
  • Mempengaruhi peningkatan replikasi DNA dan biosintesis protein;
  • Meningkatkan sintesis asid lemak dan esterifikasi selanjutnya - dalam tisu adiposa dan di hati
  • Merangsang penukaran glukosa kepada trigliserida; dengan kekurangan insulin, sebaliknya berlaku - pengerasan lemak.

Kesan anti-katabolik insulin

  1. Menghalang hidrolisis protein - mengurangkan degradasi protein;
  2. Mengurangkan lipolisis - mengurangkan aliran asid lemak dalam darah.

Jenis insulin yang digunakan dalam bb

Insulin bertindak pendek

Insulin pendek mula bertindak dalam kes pentadbiran subkutaneus selepas 30 minit (berkaitan dengan ini, mereka diberikan 30-40 minit sebelum makan), maksimum tindakan berlaku selepas 2 jam, ia hilang dari badan selepas 5-6 jam.

Pilihan terbaik

Insulin Ultrashort

Insulin Ultrashort mula bertindak selepas 15 minit, maksimum 2 jam, hilang dari badan selepas 3-4 jam. Lebih fisiologi, ia boleh ditadbir tepat sebelum makan (5-10 minit) atau selepas makan.

Pilihan terbaik

  • Insulin lispro (Humalog) adalah analog semisynthetic insulin manusia.
  • Insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
  • Insulin glulisine (Humalog)

Kelebihan dan kekurangan insulin

Faedah

  • Kos rendah kursus
  • Ketersediaan luas - ubat boleh dibeli dengan mudah di farmasi
  • Berkualiti tinggi - hampir palsu didapati, tidak seperti steroid
  • Tiada ketoksikan, kebarangkalian kesan sampingan yang rendah, kurang lengkap kesan kursus
  • Fenomena pemangkin kecil
  • Ia mempunyai kesan anabolik yang ketara.
  • Boleh digabungkan dengan steroid anabolik dan cara lain.
  • Tiada kesan androgenik

Kelemahan

  • Rejimen yang sukar
  • Terdapat peningkatan ketara dalam lemak
  • Hipoglikemia

Mengambil insulin

  1. Kursus ini sesuai untuk satu set 5-10 kg jisim otot selama 1-2 bulan, maka anda perlu berehat sekurang-kurangnya dua bulan untuk memulihkan rembesan anda sendiri.
  2. Periksa mekanisme tindakan insulin, termasuk langkah-langkah untuk memerangi hipoglikemia.
  3. Mulakan kursus dengan dos 10 unit subcutaneously, dari masa ke masa (1 kali sehari atau setiap hari), meningkatkan dos sebanyak 2 unit.
  4. Berhati-hati memantau tindak balas badan untuk meningkatkan dos!
  5. Kemudian anda boleh meningkatkan dos untuk 15-20 U, dos yang besar tidak disyorkan (Perlu diperhatikan bahawa ia bergantung kepada sensitiviti tisu untuk insulin, sesetengah atlet menanggung 50-60 U insulin dengan baik dan hanya apabila mengambil dos sedemikian meningkat, tetapi ini hanya dapat diketahui secara beransur-ansur meningkatkan dos).
  6. Perlu diingat bahawa jarum insulin mempunyai skala yang berbeza. Syringes U-40 digunakan untuk suntikan insulin, mengandungi 40 unit dalam 1 ml. Syringes U-100 kelihatan sangat mirip dengan U-40, tetapi mereka digunakan untuk persediaan yang mengandungi 100 unit insulin dalam 1 ml.
  7. Kekerapan suntikan boleh diubah, tetapi mereka menganggap pengambilan paling jinak setiap hari. Adalah lebih baik untuk melakukan suntikan dengan segera selepas melakukan senaman (tetapi hanya apabila senaman berakhir pada waktu petang dalam kes penggunaan insulin bertindak pendek, jika anda perlu mengambil insulin selepas senaman pada waktu petang, ia harus insulin bertindak ultrashort, kerana ia hanya berfungsi selama 3 jam dan akan mempunyai masa untuk berhenti bekerja sehingga tidur), kerana segera selepas itu perlu pengambilan makanan berlimpah, untuk memastikan bekalan karbohidrat dalam darah. Di samping itu, insulin cenderung menghalang proses katabolik yang disebabkan oleh tekanan fizikal semasa latihan. Tempoh kursus dalam mod ini ialah 2-2.5 bulan.
  8. Anda boleh melakukan suntikan setiap hari dan bahkan 2 kali sehari, tetapi tempoh kursus harus dikurangkan menjadi 1.5-2 bulan.
  9. Sekiranya anda menggunakan insulin ultrashort-acting, anda perlu melakukan suntikan dengan serta-merta selepas makan berat yang kaya dengan karbohidrat.
  10. Sekiranya anda menggunakan insulin bertindak pendek, anda perlu memberikan suntikan 30 minit sebelum makanan berat kaya karbohidrat.
  11. Pada 1 IU insulin, anda perlu mengambil 6 gram karbohidrat.
  12. Suntikan di tempat yang berbeza untuk mengelakkan lipodystrophy (penyelewengan dalam lemak subkutan).
  13. Untuk berjaya menyelesaikan kursus, anda harus mengikuti diet kalori tinggi, menjalankan latihan kekuatan, dan menggunakan pemakanan sukan untuk mendapatkan berat badan.

Langkah berjaga-jaga keselamatan

  1. Kursus ini harus dimulakan dengan dos kecil - 5-10 U, untuk memeriksa tindak balas badan.
  2. Lakukan hanya suntikan subkutaneus.
  3. Jangan memberi suntikan sebelum latihan.
  4. Jangan memberi suntikan sebelum tidur.
  5. Selepas suntikan, badan perlu diberikan karbohidrat (dalam orang yang sihat, gula darah puasa 3 hingga 5.5 mmol / l Setiap unit insulin akan mengurangkan gula darah sebanyak 2.2 mmol / l Jika anda menelan 20 unit insulin ultrashort, hipoglisemia boleh berkembang.
  6. Dalam endokrinologi (di mana insulin dimiliki) terdapat perkara seperti "unit roti". Terlepas dari jenis dan kuantiti produk itu, tidak peduli apa itu, satu unit roti mengandungi 12-15 gram karbohidrat cerna. Ia meningkatkan paras gula darah dengan jumlah yang sama - 2.8 mmol / l - ia memerlukan kira-kira 1.5-2 unit insulin untuk diserap oleh badan. Lebih luas mengenai ukuran pengiraan ini boleh didapati di Internet.
  7. Sekarang kita akan menghitung. 10-15 unit insulin harus diambil 10-15 unit roti, ini sama dengan 120-150 g karbohidrat tulen. Sebagai contoh, biarkan ia menjadi 300-450 gram roti putih.

Kesan sampingan insulin

  • Hipoglisemia atau pengurangan glukosa darah, ini membawa kepada semua manifestasi lain. Hipoglisemia boleh dicegah tanpa masalah.
  • Gatal di kawasan suntikan
  • Alahan sangat jarang berlaku
  • Penurunan dalam rembesan insulin endogen hanya boleh dilakukan pada kursus panjang apabila dos tinggi insulin digunakan.
  • Insulin TIDAK ADA mempunyai kesan toksik pada hati atau buah pinggang, TIDAK menyebabkan gangguan fungsi seksual (potensi).

Petunjuk untuk penggunaan insulin

Dalam dos kecil (5-10 U) insulin digunakan dalam penyakit hati (hepatitis, peringkat awal sirosis), asidosis, keletihan, kehilangan nutrisi, furunculosis, dalam thyrotoxicosis.

Dalam praktik neuropsychiatrik, insulin digunakan untuk alkohol, untuk keletihan sistem saraf (dalam dos yang melibatkan keadaan hypoglycemic).

Dalam psikiatri, untuk terapi insulin (dalam rawatan bentuk skizofrenia tertentu, larutan insulin diberikan dalam kuantiti yang besar, yang, dengan peningkatan yang beransur-ansur dalam dos, menyebabkan kejutan hypoglycemic).

Dalam dermatologi, insulin digunakan untuk toksidermii diabetes, sebagai agen tidak spesifik - untuk ekzema, jerawat, urtikaria, psoriasis, pyoderma kronik dan lesi ragi.

Kontraindikasi untuk kegunaan perubatan

Hepatitis akut, pancreatitis, nefritis, penyakit buah pinggang, ulser peptik dan ulser duodenal, penyakit jantung decompensated.

Tentang Kami

Tidak ramai yang tahu bagaimana untuk mendapatkan ujian untuk hormon.Ini dan banyak perkara lain yang perlu anda ketahui mengenai latar belakang hormon tubuh manusia, akan dibincangkan lebih lanjut.